最近，來自暨南大學(xué)的陳功教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組報告了一種創(chuàng)新的基因療法，可利用局部神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞再生功能性新神經(jīng)元。
與經(jīng)典方法不同，該研究主要集中于促進(jìn)軸突再生或移植外部干細(xì)胞，研究小組利用受損脊髓中的內(nèi)部神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞直接將其轉(zhuǎn)化為功能性新神經(jīng)元。
在這前，該研究團(tuán)隊發(fā)表了一系列文章，證明神經(jīng)轉(zhuǎn)錄因子NeuroD1或NeuroD1加上Dlx2的過度表達(dá)可以在阿爾茨海默氏病，缺血性中風(fēng)或亨廷頓病的小鼠模型中將反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元。他們最近通過證明獼猴大腦中反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞直接轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元，將該技術(shù)推向了非人類靈長類動物。
在這前，該研究團(tuán)隊發(fā)表了一系列文章，證明神經(jīng)轉(zhuǎn)錄因子NeuroD1或NeuroD1加上Dlx2的過度表達(dá)可以在阿爾茨海默氏病，缺血性中風(fēng)或亨廷頓病的小鼠模型中將反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元。他們最近通過證明獼猴大腦中反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞直接轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元，將該技術(shù)推向了非人類靈長類動物。
在這項工作中，陳教授和他的團(tuán)隊進(jìn)一步將他們的神經(jīng)再生技術(shù)從大腦擴(kuò)展到脊髓。他們首先證明了在逆轉(zhuǎn)錄病毒分裂反應(yīng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞中過度表達(dá)NeuroD1可以成功地將星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為受損脊髓中的神經(jīng)元。逆轉(zhuǎn)錄病毒的優(yōu)點(diǎn)是只在分裂的膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)NeuroD1等轉(zhuǎn)基因，而不在未分裂的神經(jīng)元中表達(dá)，從而消除了NeuroD1在現(xiàn)有神經(jīng)元中直接表達(dá)的可能性。
為了提高神經(jīng)元轉(zhuǎn)化的效率，為以后的翻譯應(yīng)用做鋪墊，陳教授的團(tuán)隊進(jìn)一步開發(fā)了腺相關(guān)病毒系統(tǒng)()，在星形膠質(zhì)細(xì)胞啟動子的控制下，將NeuroD1轉(zhuǎn)移到分裂和非分裂星形膠質(zhì)細(xì)胞，并證實了星形膠質(zhì)細(xì)胞在脊髓中直接轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元。AAV載體通常用于基因治療，因為它在包括神經(jīng)組織在內(nèi)的各種組織中具有相對低的免疫原性和高的擴(kuò)散效率。
陳教授的團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用NeuroD1主要產(chǎn)生興奮性谷氨酸能神經(jīng)元，而添加另一種轉(zhuǎn)錄因子Dlx2則顯著增加了抑制性GABA神經(jīng)元的比例，說明轉(zhuǎn)錄因子的不同組合可以產(chǎn)生不同的神經(jīng)元亞型。
陳教授的團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用NeuroD1主要產(chǎn)生興奮性谷氨酸能神經(jīng)元，而添加另一種轉(zhuǎn)錄因子Dlx2則顯著增加了抑制性GABA神經(jīng)元的比例，說明轉(zhuǎn)錄因子的不同組合可以產(chǎn)生不同的神經(jīng)元亞型。
影響轉(zhuǎn)化神經(jīng)元命運(yùn)的另一個重要因素是環(huán)境。通過將相同的NeuroD1載體注射到小鼠的皮層或脊髓中。一個月后，他們發(fā)現(xiàn)大腦皮層被移植的星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化的神經(jīng)元顯示出皮層神經(jīng)元標(biāo)記物，但沒有脊髓標(biāo)記物。
相反，脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化的神經(jīng)元顯示脊髓神經(jīng)元標(biāo)記物，但沒有皮質(zhì)標(biāo)記物，表明局部環(huán)境在塑造神經(jīng)元命運(yùn)中的重要性。
相反，脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化的神經(jīng)元顯示脊髓神經(jīng)元標(biāo)記物，但沒有皮質(zhì)標(biāo)記物，表明局部環(huán)境在塑造神經(jīng)元命運(yùn)中的重要性。
