在復(fù)雜的生物信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)中，生長(zhǎng)抑素受體（SSTRs）家族，特別是SSTR5亞型，因其作為內(nèi)分泌疾病及腫瘤治療靶點(diǎn)的潛力而備受矚目。作為這一家族的關(guān)鍵成員，SSTR5不僅與天然配體生長(zhǎng)抑素（SST）緊密相連，還與另一種高親和力神經(jīng)肽——皮質(zhì)抑素（CST）展現(xiàn)出密切的互動(dòng)，盡管其背后的作用機(jī)制仍籠罩在迷霧之中。

 

近期，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所的徐華強(qiáng)與趙麗華團(tuán)隊(duì)在科研領(lǐng)域取得了突破性進(jìn)展。他們的研究成果，題為《Structural basis for activation of somatostatin receptor 5 by cyclic neuropeptide agonists》，在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）上在線發(fā)表。該研究借助先進(jìn)的冷凍電子(http://www.weberwork.com/sell/l_23/)顯微鏡技術(shù)，以前所未有的高分辨率（2.7和2.9埃）揭示了CST17多肽激動(dòng)劑及臨床廣泛應(yīng)用的抗腫瘤藥物Octreotide如何分別激活SSTR5，并與下游Gi蛋白形成三維復(fù)合物結(jié)構(gòu)。

 

研究發(fā)現(xiàn)，CST17與Octreotide的結(jié)合能夠觸發(fā)SSTR5內(nèi)一個(gè)由TM3和TM6跨膜螺旋構(gòu)成的“疏水鎖”發(fā)生重排，進(jìn)而推動(dòng)TM6向外移動(dòng)，這一連鎖反應(yīng)為Gi蛋白的結(jié)合創(chuàng)造了條件，最終啟動(dòng)了下游的信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程。更為有趣的是，SSTR5的細(xì)胞外環(huán)壞區(qū)ECL2和ECL3對(duì)這兩種激動(dòng)劑展現(xiàn)出不同的識(shí)別模式，這一發(fā)現(xiàn)為理解它們作為激動(dòng)劑的選擇性差異提供了重要線索，也為SSTR5的激活機(jī)制及其與肽類(lèi)激動(dòng)劑識(shí)別的分子基礎(chǔ)描繪了清晰的藍(lán)圖。

 

此研究不僅加深了我們對(duì)SSTR5及其配體相互作用的理解，更為開(kāi)發(fā)針對(duì)SSTR5的新型高選擇性、低副作用藥物鋪平了道路。這些潛在藥物有望在未來(lái)成為治療肢端肥大癥、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等疾病的有力武器。

 

值得注意的是，該研究的順利進(jìn)行得益于多項(xiàng)國(guó)家及地方科研基金的支持，包括國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等。同時(shí)，上海藥物所高峰電鏡中心為冷凍電鏡數(shù)據(jù)的收集提供了關(guān)鍵的技術(shù)保障。這一系列的努力與協(xié)作，共同推動(dòng)了科學(xué)研究的深入發(fā)展，為人類(lèi)健康事業(yè)貢獻(xiàn)了寶貴的力量。