為突破CAR-T細(xì)胞療法在實(shí)體瘤治療中的瓶頸，南加州大學(xué)凱克醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)出一種創(chuàng)新性的基因工程策略，通過改造CAR-T細(xì)胞使其在腫瘤微環(huán)境（TME）中原位分泌一種雙功能融合蛋白——αPD-L1–IL-12，從而在病灶部位同步實(shí)現(xiàn)“解除免疫抑制”與“增強(qiáng)免疫激活”。該研究成果于2025年10月1日發(fā)表在《Nature Biomedical Engineering》上。

 

實(shí)體瘤的免疫抑制性微環(huán)境長(zhǎng)期以來是CAR-T療法難以奏效的主要障礙。腫瘤細(xì)胞常通過表達(dá)PD-L1與T細(xì)胞上的PD-1結(jié)合，傳遞“關(guān)閉信號(hào)”，導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭；同時(shí)，微環(huán)境中富含TGF-β等抑制性因子，進(jìn)一步削弱免疫應(yīng)答。此外，傳統(tǒng)聯(lián)合療法如全身使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑或細(xì)胞因子（如IL-12、IL-15），雖有一定潛力，但受限于靶向性差、生物分布不佳及嚴(yán)重的系統(tǒng)性毒性，尤其是細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)較高。

 

針對(duì)這些問題，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種“自給自足型”CAR-T細(xì)胞，其不僅能識(shí)別并攻擊腫瘤細(xì)胞，還能持續(xù)分泌αPD-L1–IL-12融合蛋白，成為定植于腫瘤內(nèi)的“微型藥物工廠”。該融合蛋白兼具兩種功能：其一，αPD-L1單鏈抗體可特異性結(jié)合腫瘤表面的PD-L1，阻斷PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)通路，解除T細(xì)胞的抑制狀態(tài)；其二，IL-12成分作為強(qiáng)效免疫刺激因子，可顯著促進(jìn)T細(xì)胞增殖、增強(qiáng)殺傷功能，并誘導(dǎo)IFN-γ釋放，重塑抗腫瘤免疫微環(huán)境。

 

關(guān)鍵的是，這種局部遞送機(jī)制極大提升了治療的安全性與有效性。融合蛋白主要在腫瘤部位富集，避免了全身暴露，有效降低了IL-12引發(fā)的系統(tǒng)性炎癥和CRS風(fēng)險(xiǎn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，經(jīng)αPD-L1–IL-12修飾的CAR-T細(xì)胞顯著增強(qiáng)了向腫瘤的遷移能力、浸潤(rùn)深度和持久活性，在多種實(shí)體瘤模型中展現(xiàn)出更強(qiáng)的腫瘤控制能力和生存獲益。

 

研究人員還對(duì)比了不同融合蛋白組合的效果，包括αPD-L1–TGFβtrap和αPD-L1–IL-15。結(jié)果表明，盡管TGFβtrap能中和抑制信號(hào)，但缺乏正向激活作用；而IL-15雖支持T細(xì)胞存活，其免疫激活強(qiáng)度不及IL-12。相比之下，αPD-L1–IL-12在“去剎車”與“踩油門”兩方面協(xié)同最優(yōu)，實(shí)現(xiàn)了最佳療效-安全性平衡。

 

這項(xiàng)研究為克服實(shí)體瘤免疫治療的多重屏障提供了全新范式——通過工程化T細(xì)胞實(shí)現(xiàn)腫瘤內(nèi)源性、靶向性地遞送多功能免疫調(diào)節(jié)劑，有望推動(dòng)CAR-T療法向更安全、更有效的方向發(fā)展，尤其為“冷腫瘤”如胰腺癌、前列腺癌和卵巢癌的免疫治療帶來新希望。