纖毛，作為細胞表面的重要感知結構，在感光細胞中發(fā)揮著核心作用。然而，纖毛的生成必須被精確調控：只有感光細胞應發(fā)育出纖毛，而其他神經(jīng)元則必須保持“無纖毛”狀態(tài)。一旦這種平衡被打破，異常的纖毛生成就可能導致視覺功能障礙甚至失明。

 

近日，中山大學中山眼科中心向孟清教授團隊在《美國國家科學院院刊》（PNAS）發(fā)表重要研究成果，首次揭示轉錄因子 Foxn3 是維持這一精密調控網(wǎng)絡的關鍵“剎車”分子。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)oxn3在出生后及成年視網(wǎng)膜的非感光神經(jīng)元中特異性表達，通過雙重機制嚴格抑制纖毛基因的表達，防止病理性纖毛的發(fā)生。

 

視覺功能受損？問題出在“不該長的纖毛”

研究團隊構建了視網(wǎng)膜特異性敲除Foxn3的小鼠模型（Foxn3CKO）。電生理檢測顯示，這些小鼠在暗適應條件下的視網(wǎng)膜電圖（ERG）b波和振蕩電位顯著降低，表明內層視網(wǎng)膜神經(jīng)元功能出現(xiàn)缺陷。

 

進一步通過免疫染色和單細胞RNA測序（scRNA-seq）分析，研究人員發(fā)現(xiàn)了一個令人驚訝的現(xiàn)象：在Foxn3缺失的小鼠視網(wǎng)膜中，本不該長纖毛的非感光神經(jīng)元（如雙極細胞、無長突細胞等）竟然異位表達了多種纖毛相關基因，并形成了病理性纖毛結構。然而，這些細胞的命運決定和分化過程并未受到影響，說明Foxn3的作用特異指向纖毛生成的調控。

 

Foxn3如何“踩下剎車”？雙重抑制機制揭曉

為了揭示Foxn3的作用機制，研究團隊結合染色質免疫沉淀（ChIP）、CUT&Tag和熒光素酶報告實驗，證實Foxn3能夠直接結合到多個纖毛基因（如IFT88、Kif3a等）及其關鍵轉錄激活因子（如Foxj1和Rfx家族基因）的啟動子區(qū)域，從而直接抑制它們的轉錄。

 

更進一步，研究提出Foxn3通過“雙重抑制”機制精準控制纖毛發(fā)生：

 

直接抑制：結合并關閉纖毛結構基因的表達；

間接阻斷：抑制纖毛基因的“總開關”——轉錄因子Foxj1和Rfx家族的表達，從而阻斷整個纖毛生成通路。

此外，F(xiàn)oxn3與Rfx因子之間可能還存在一個自調控反饋網(wǎng)絡，通過動態(tài)平衡彼此的表達水平，確保纖毛基因在感光細胞中正常激活，而在非感光細胞中被徹底沉默。

 

為視網(wǎng)膜纖毛病提供新治療靶點

該研究首次闡明了Foxn3在維持視網(wǎng)膜細胞纖毛分化“二元格局”中的核心作用——即確保“該長的長，不該長的不長”。這一發(fā)現(xiàn)不僅深化了我們對視網(wǎng)膜發(fā)育與穩(wěn)態(tài)維持的理解，也為因纖毛異常導致的視網(wǎng)膜疾病（如某些類型的視網(wǎng)膜色素變性）提供了全新的潛在干預靶點。

 

未來，通過調控Foxn3活性或其下游通路，有望開發(fā)出阻止病理性纖毛生成、保護視網(wǎng)膜功能的創(chuàng)新療法。

 

中山大學中山眼科中心、眼病防治全國重點實驗室、廣東省眼科視覺科學重點實驗室為本研究的第一和通訊(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)作者單位。向孟清教授與肖冬長副研究員為論文共同通訊作者，劉淑婷副研究員與陳俊堯碩士研究生為共同第一作者。