飲食不僅關(guān)乎體型，更深刻影響著大腦功能。越來越多的證據(jù)表明，高脂飲食（HFD）是認(rèn)知功能障礙的重要風(fēng)險(xiǎn)因素，即使短期攝入（stHFD）也足以損害人類的記憶能力。流行病學(xué)研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，代謝綜合征患者更易出現(xiàn)認(rèn)知衰退和神經(jīng)退行性疾病。
然而，高脂飲食如何在體重或血糖尚未顯著變化時(shí)就“悄悄”損傷大腦？其背后的神經(jīng)與代謝耦聯(lián)機(jī)制一直未被完全闡明。
近日，北卡羅來納大學(xué)教堂山分校的研究團(tuán)隊(duì)在《神經(jīng)元》（Neuron）雜志發(fā)表突破性成果，首次揭示了短期高脂飲食通過擾亂海馬齒狀回（Dentate Gyrus, DG）局部能量代謝，特異性激活一類表達(dá)膽囊收縮素的中間神經(jīng)元（CCK-IN），從而破壞記憶處理的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制。
記憶受損，始于兩天高脂飲食
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，僅給予小鼠兩天的高脂飲食，雖未引起體重或血糖的明顯變化，但已導(dǎo)致其在空間記憶和情景記憶任務(wù)中表現(xiàn)顯著下降——這正是海馬體依賴性認(rèn)知功能受損的典型表現(xiàn)。
通過記錄海馬齒狀回的神經(jīng)活動(dòng)，研究人員注意到：局部抑制性中間神經(jīng)元（IN）的基礎(chǔ)活動(dòng)顯著增強(qiáng)，而主要的興奮性顆粒細(xì)胞（GC）活動(dòng)則保持不變。這一發(fā)現(xiàn)提示，記憶障礙并非源于興奮性神經(jīng)元整體沉默，而是由抑制性環(huán)路的異常“剎車”所致。
誰是記憶的“幕后黑手”？CCK-IN被鎖定
在齒狀回的多種中間神經(jīng)元中，研究人員進(jìn)一步聚焦于三類主要亞群。結(jié)果明確指向表達(dá)膽囊收縮素（CCK）的中間神經(jīng)元（CCK-IN）：
抑制CCK-IN活性，可顯著改善stHFD小鼠的記憶缺陷；
而在健康小鼠中人為激活CCK-IN，則足以復(fù)制出同樣的記憶障礙。
這表明，CCK-IN的過度活躍是高脂飲食引發(fā)認(rèn)知損傷的核心“開關(guān)”。
代謝-神經(jīng)耦聯(lián)：葡萄糖短缺觸發(fā)“錯(cuò)誤信號(hào)”
為何CCK-IN會(huì)突然“失控”？答案藏在能量代謝中。
研究發(fā)現(xiàn)，stHFD導(dǎo)致齒狀回區(qū)域的葡萄糖利用率顯著下降。而CCK-IN是一類“葡萄糖抑制型神經(jīng)元”——即正常情況下，當(dāng)葡萄糖充足時(shí)，它們的活動(dòng)被抑制；當(dāng)葡萄糖減少時(shí)，反而被激活。
因此，在高脂飲食造成的“局部低糖”環(huán)境中，CCK-IN被異常激活，過度抑制其下游神經(jīng)元，打亂了海馬記憶編碼的正常節(jié)律。
關(guān)鍵分子“幫兇”：PKM2的磷酸化重編程
進(jìn)一步機(jī)制探索發(fā)現(xiàn)，stHFD誘導(dǎo)了CCK-IN中糖酵解關(guān)鍵酶——丙酮酸激酶M2（PKM2）的磷酸化水平升高。這種修飾改變了細(xì)胞的能量代謝模式，加劇了神經(jīng)元對(duì)葡萄糖波動(dòng)的敏感性，形成“代謝-興奮性”惡性循環(huán)。
令人振奮的是，研究人員發(fā)現(xiàn)：
腹腔注射葡萄糖或恢復(fù)普通飲食，可迅速抑制CCK-IN過度活動(dòng)，改善記憶；
但若同時(shí)人為激活CCK-IN，則葡萄糖的保護(hù)作用被完全抵消；
遺傳或藥理手段抑制PKM2活性，同樣可恢復(fù)正常神經(jīng)元活動(dòng)并逆轉(zhuǎn)認(rèn)知缺陷。
長期預(yù)防：從短期干預(yù)到慢性模型的延伸
研究并未止步于短期效應(yīng)。在長期高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型中，研究人員通過飲水給予CCK-IN抑制劑，或特異性敲低DG區(qū)CCK-IN中的PKM2表達(dá)，均成功預(yù)防了慢性認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。
啟示：為“代謝性腦病”提供新治療靶點(diǎn)
這項(xiàng)研究首次將飲食-代謝-特定神經(jīng)元-認(rèn)知行為四者精準(zhǔn)串聯(lián)，揭示了：
高脂飲食 → 齒狀回葡萄糖利用下降 → CCK-IN過度激活（依賴PKM2磷酸化） → 海馬記憶功能受損
這一清晰通路不僅解釋了為何“吃得太油”會(huì)“變笨”，更指出了CCK-IN和PKM2作為潛在治療靶點(diǎn)的重要性。
未來，針對(duì)這一代謝-神經(jīng)耦聯(lián)機(jī)制開發(fā)精準(zhǔn)干預(yù)策略——如特異性調(diào)節(jié)局部葡萄糖代謝、靶向抑制PKM2或調(diào)控CCK-IN活性——有望為肥胖、2型糖尿病等代謝疾病相關(guān)的認(rèn)知衰退提供全新的預(yù)防和治療方案。
正如研究者所言：“大腦的健康，始于每一餐的代謝平衡。” 這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)再次提醒我們：保護(hù)記憶，或許先要從保護(hù)神經(jīng)元的‘飯碗’——葡萄糖供應(yīng)(http://www.weberwork.com/sell/)開始。
