近日，由器官移植中心何曉順、郭志勇教授團隊聯合中山大學生命科學學院鄺棟明教授團隊開展的一項研究，系統(tǒng)揭示了乙型肝炎病毒（HBV）相關慢加急性肝衰竭（ACLF）的核心發(fā)病機制，并提出潛在的治療靶點與預后標志物。該成果已發(fā)表于國際權威期刊《肝病學》（*Hepatology*）。

 

研究團隊通過對正常肝臟、HBV相關肝硬化及ACLF患者肝組織的轉錄組測序與原位染色分析發(fā)現，在HBV相關ACLF患者的病變肝臟中，**肝細胞焦亡**是主要的細胞死亡形式。進一步機制研究表明，當HBV在肝細胞中復燃再激活時，會導致這些細胞表面**MHC-I分子表達下調**，從而被細胞毒性自然殺傷（NK）細胞識別并攻擊。NK細胞通過釋放**穿孔素和顆粒酶**，激活肝細胞內的**GSDMD/Caspase-8通路**，最終誘導其發(fā)生焦亡。

 

值得注意的是，研究還發(fā)現，焦亡的肝細胞會釋放大量損傷相關分子模式物——**高遷移率族蛋白B1（HMGB1）**，進而吸引中性粒細胞在其周圍聚集，并促使其形成中性粒細胞胞外誘捕網（NETs），加劇肝臟炎癥與損傷。

 

由于目前臨床上缺乏有效預測HBV-ACLF患者預后的生物標志物，研究團隊聚焦于**MPO-DNA復合物**——一種反映NETs水平的血漿標志物。結果顯示，患者外周血中MPO-DNA水平越高，臨床預后越差，提示其具有重要的預后評估價值。

 

更進一步，研究團隊利用自主研發(fā)的**常溫機械(http://www.weberwork.com/sell/l_4/)灌注肝養(yǎng)護模型**，在體外模擬病肝環(huán)境，證實：**抑制GSDMD介導的肝細胞焦亡或阻斷HMGB1釋放，可顯著減少NETs的生成，并延緩或阻止ACLF的進展**。

 

該研究首次系統(tǒng)闡明了“NK細胞介導的肝細胞焦亡—HMGB1釋放—NETs形成”這一級聯損傷軸在HBV-ACLF中的關鍵作用，不僅為理解疾病機制提供了全新視角，也為開發(fā)靶向GSDMD及調控免疫微環(huán)境的治療策略開辟了新路徑。未來，靶向干預該通路有望成為改善HBV相關肝衰竭患者預后的重要手段。