耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）作為全球最致命的細(xì)菌之一，已成為嚴(yán)重威脅人類健康的“超級耐藥菌”。金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）是一種常見的革蘭氏陽性病原體，隨著其對抗生素耐藥性的不斷增強(qiáng)，導(dǎo)致住院患者治療失敗和死亡率顯著上升。據(jù)估算，全球每年因金黃色葡萄球菌感染死亡的人數(shù)超過100萬，這一驚人的數(shù)字凸顯了開發(fā)新型抗感染療法的迫切需求。

 

2025年7月15日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院王本教授與徐峰主任醫(yī)師團(tuán)隊在國際權(quán)威期刊《自然·生物技術(shù)》（Nature Biotechnology）上發(fā)表了一項突破性研究成果，提出了一種全新的非抗生素治療策略——通過誘導(dǎo)細(xì)菌鈣化實現(xiàn)對MRSA系統(tǒng)性清除并激活免疫反應(yīng)。

 

創(chuàng)新機(jī)制：用鈣殼包裹MRSA，阻斷其代謝并激活免疫系統(tǒng)

這項研究的核心策略是利用一種抗體-多聚唾液酸偶聯(lián)物（APC），特異性靶向MRSA細(xì)胞壁中的磷壁酸（LTA），并通過引導(dǎo)鈣離子在其表面沉積，誘導(dǎo)細(xì)菌發(fā)生鈣化反應(yīng)。這種鈣化過程不僅會破壞MRSA的能量代謝和關(guān)鍵生物合成通路，最終導(dǎo)致細(xì)菌死亡，還能激活宿主免疫系統(tǒng)，進(jìn)一步增強(qiáng)清除病原體的能力。

 

APC：靶向精準(zhǔn)、雙重作用的“細(xì)菌殺手”

APC由兩部分組成：

 

抗原結(jié)合片段（Fab）：來源于靶向金黃色葡萄球菌磷壁酸的單克隆抗體，具有高度特異性；

多聚唾液酸（polysialic acid）：一種天然存在于哺乳動物細(xì)胞表面的多糖，具有良好的生物相容性，并能有效結(jié)合鈣離子。

當(dāng)APC與MRSA結(jié)合后，多聚唾液酸鏈會吸引大量鈣離子在其表面沉積，形成一層鈣化殼，從而“包裹”細(xì)菌，抑制其活性。這一過程不僅物理性地阻礙了細(xì)菌的代謝活動，還觸發(fā)了宿主體內(nèi)的免疫反應(yīng)。

 

激活免疫系統(tǒng)：鈣防衛(wèi)蛋白與炎癥反應(yīng)的雙重效應(yīng)

研究發(fā)現(xiàn)，APC誘導(dǎo)的細(xì)菌鈣化能夠顯著促進(jìn)巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞中鈣防衛(wèi)蛋白（calprotectin）以及S100A8/S100A9等鈣結(jié)合蛋白的表達(dá)，這些蛋白具有天然抗菌活性，并能增強(qiáng)免疫細(xì)胞的吞噬能力。

 

此外，鈣化還刺激巨噬細(xì)胞向**炎癥型（M1型）**轉(zhuǎn)化，釋放促炎因子，進(jìn)一步激活全身免疫系統(tǒng)，形成對MRSA的協(xié)同清除效應(yīng)。

 

動物模型驗證：高效治療慢性肺部感染與骨髓炎

在體內(nèi)實驗中，研究人員評估了APC系統(tǒng)性給藥對MRSA引起的慢性肺部感染和慢性骨髓炎的治療效果。

 

結(jié)果顯示：

 

APC治療顯著降低了感染部位的細(xì)菌載量；

病理組織學(xué)分析顯示炎癥減輕、組織修復(fù)加快；

無明顯毒性或免疫副作用，表現(xiàn)出良好的安全性；

與傳統(tǒng)抗生素相比，APC不依賴于細(xì)菌的抗生素敏感性，因此不易產(chǎn)生耐藥性。

治療潛力廣泛：或可拓展至其他革蘭氏陽性菌感染

由于磷壁酸是革蘭氏陽性菌細(xì)胞壁的標(biāo)志性成分，APC的鈣化策略不僅適用于MRSA，也可能用于治療其他耐藥性革蘭氏陽性菌引起的感染，如耐藥性鏈球菌、耐萬古霉素腸球菌（VRE）等。

 

這為應(yīng)對日益嚴(yán)峻的抗生素耐藥危機(jī)提供了一種全新且可持續(xù)的治療路徑。

 

研究意義：開啟“非抗生素抗菌治療”新時代

王本教授表示：“這項研究首次提出并驗證了一種基于鈣化誘導(dǎo)的非抗生素抗菌策略，為治療MRSA等耐藥菌感染提供了全新的思路。APC不僅具有高效殺菌能力，還能激活宿主免疫系統(tǒng)，展現(xiàn)出雙重治療機(jī)制。”

 

這項研究不僅在基礎(chǔ)科學(xué)層面揭示了鈣化在抗菌免疫中的新功能，也為臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用奠定了堅實基礎(chǔ)。未來，該策略有望發(fā)展為新型抗菌藥物或免疫調(diào)節(jié)劑，廣泛應(yīng)用于醫(yī)院感染控制、慢性傷口治療及免疫功能低下人群的抗感染治療。

 

展望未來：推動抗菌治療從“殺滅”到“調(diào)控”轉(zhuǎn)變

隨著APC等非抗生素抗菌策略的不斷涌現(xiàn)，抗菌治療正從傳統(tǒng)的“殺菌”模式向“調(diào)控-清除-免疫增強(qiáng)”方向轉(zhuǎn)變。這不僅有助于減少抗生素濫用，還能提升宿主自身的防御能力，為全球抗感染治療領(lǐng)域帶來深遠(yuǎn)影響。

 

這項由中國科學(xué)家主導(dǎo)的研究，不僅在國際學(xué)術(shù)界引起廣泛關(guān)注，也為我國在抗耐藥菌治療領(lǐng)域的創(chuàng)新研發(fā)注入了強(qiáng)大動力。