成人起病軸突膨脹伴色素膠質(zhì)細(xì)胞腦白質(zhì)?。ˋdult-onset leukoencephalopathy wIT(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)h axonal spheroids and pigmented glia, ALSP）是一種罕見且致命的進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，通常在43歲左右發(fā)病，患者在癥狀出現(xiàn)后平均僅能存活3至5年。該病由中樞神經(jīng)系統(tǒng)中關(guān)鍵免疫細(xì)胞——小膠質(zhì)細(xì)胞中的CSF1R基因突變引起。由于缺乏有效治療手段，ALSP長期以來被視為“不治之癥”。

 

近日，復(fù)旦大學(xué)彭勃教授團(tuán)隊(duì)在國際頂級期刊《科學(xué)》（Science）上發(fā)表了一項(xiàng)突破性研究成果，首次成功將小膠質(zhì)細(xì)胞替換策略應(yīng)用于ALSP的治療，不僅在小鼠模型中顯著改善了病理和行為癥狀，還在8名ALSP患者的臨床試驗(yàn)中實(shí)現(xiàn)了疾病進(jìn)展的長期穩(wěn)定控制，為這一致命疾病帶來了新的希望。

 

ALSP的病因：小膠質(zhì)細(xì)胞中的CSF1R突變

ALSP的核心病因在于小膠質(zhì)細(xì)胞中集落刺激因子1受體（CSF1R）基因的致病性突變。CSF1R是一種僅存在于小膠質(zhì)細(xì)胞和其他髓系細(xì)胞中的關(guān)鍵激酶，對小膠質(zhì)細(xì)胞的存活與功能至關(guān)重要。一旦該基因發(fā)生突變，小膠質(zhì)細(xì)胞功能受損，進(jìn)而引發(fā)一系列神經(jīng)系統(tǒng)病變，包括髓鞘病變、軸突腫脹、腦內(nèi)球形體形成，以及運(yùn)動(dòng)(http://www.weberwork.com/sell/l_35/)障礙和認(rèn)知障礙。

 

由于ALSP極為罕見，此前缺乏足夠的動(dòng)物模型，對其發(fā)病機(jī)制的理解也十分有限。這進(jìn)一步阻礙了治療手段的發(fā)展。

 

小膠質(zhì)細(xì)胞替換策略：MISTER療法的誕生

2020年，彭勃教授團(tuán)隊(duì)首次提出并開發(fā)了**“小膠質(zhì)細(xì)胞干預(yù)策略：通過替換實(shí)現(xiàn)治療與增強(qiáng)”**（MISTER），即通過替換病理性小膠質(zhì)細(xì)胞來治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病。其中，骨髓移植小膠質(zhì)細(xì)胞替換（Mr BMT）是一種高效、可行的策略。

 

在本次研究中，團(tuán)隊(duì)利用Mr BMT方法，將表達(dá)正常CSF1R基因的小膠質(zhì)細(xì)胞植入攜帶CSF1R突變的小鼠模型中，成功替換了91.15%的病理性小膠質(zhì)細(xì)胞。

 

小鼠模型中的顯著療效

研究團(tuán)隊(duì)首先基于人類ALSP熱點(diǎn)突變構(gòu)建了小鼠模型，這些小鼠表現(xiàn)出與人類相似的病理特征：小膠質(zhì)細(xì)胞減少、髓鞘病變、軸突腫脹、腦內(nèi)球狀結(jié)構(gòu)，以及運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能障礙。

 

接受Mr BMT治療后，小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量顯著回升，髓鞘病變和軸突腫脹明顯減輕，行為測試也顯示其運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能顯著改善。

 

這一結(jié)果首次在動(dòng)物模型中驗(yàn)證了小膠質(zhì)細(xì)胞替換療法對ALSP的有效性。

 

臨床試驗(yàn)：8名患者實(shí)現(xiàn)疾病穩(wěn)定控制

在動(dòng)物模型取得成功后，研究團(tuán)隊(duì)開展了臨床試驗(yàn)，對8名確診ALSP患者進(jìn)行了基于骨髓移植的小膠質(zhì)細(xì)胞替換治療。

 

與未接受治療的患者相比，接受Mr BMT的患者在移植后24個(gè)月內(nèi)均未出現(xiàn)疾病進(jìn)展，而對照組患者在12個(gè)月內(nèi)就表現(xiàn)出腦萎縮和其他疾病惡化跡象。

 

此外，患者的認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能在移植后至少24個(gè)月內(nèi)保持穩(wěn)定，顯示出該療法在臨床上的顯著療效。

 

值得注意的是，由于ALSP患者的CSF1R基因已發(fā)生突變，因此在治療中無需進(jìn)行CSF1R抑制步驟，僅通過骨髓移植即可實(shí)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞的高效替換。

 

研究意義：開啟神經(jīng)疾病治療新紀(jì)元

彭勃教授表示：“ALSP是一種致死性疾病，目前尚無有效治療方法。我們的研究首次證實(shí)，通過用正常小膠質(zhì)細(xì)胞替換突變型小膠質(zhì)細(xì)胞，可以糾正致病基因缺陷，阻止疾病進(jìn)展，并改善神經(jīng)功能。”

 

這項(xiàng)研究不僅是全球首個(gè)在ALSP患者中實(shí)現(xiàn)有效治療的臨床方案，也為其他與小膠質(zhì)細(xì)胞功能異常相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ?、帕金森病、多發(fā)性硬化等）提供了新的治療思路。

 

展望未來：拓展MISTER療法的應(yīng)用邊界

彭教授團(tuán)隊(duì)表示，未來將繼續(xù)探索小膠質(zhì)細(xì)胞替換技術(shù)在更廣泛神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用，推動(dòng)其從基礎(chǔ)研究走向臨床轉(zhuǎn)化，為更多難治性神經(jīng)疾病患者帶來福音。

 

“我們希望通過這項(xiàng)技術(shù)，攻克更多目前無法治愈的神經(jīng)疾病，真正實(shí)現(xiàn)‘以細(xì)胞替代治療疾病’的目標(biāo)。”彭教授總結(jié)道。

 

結(jié)語

這項(xiàng)由我國科學(xué)家主導(dǎo)的研究，不僅為ALSP患者帶來了希望，也標(biāo)志著神經(jīng)疾病治療進(jìn)入了一個(gè)以細(xì)胞替換為核心的新時(shí)代。隨著對小膠質(zhì)細(xì)胞功能理解的不斷深入，未來或許可以通過精準(zhǔn)調(diào)控大腦免疫細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)對多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療。