氨基酸、葡萄糖和脂肪酸是人類從日常飲食中獲取的主要營(yíng)養(yǎng)成分。雖然臨床建議癌癥患者采用高蛋白飲食，但其如何具體通過(guò)調(diào)節(jié)癌細(xì)胞行為來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)以及增強(qiáng)對(duì)化療的敏感性，這一過(guò)程背后的精確機(jī)制一直是個(gè)謎。近期，由附屬第一醫(yī)院精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院**郭劍平研究員**領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)，在這一領(lǐng)域取得了重要進(jìn)展，他們的研究成果發(fā)表在了國(guó)際知名期刊《腸道》（*Gut*）上。

 

  mTORC1-S6K1/TRAF5-AKT軸的關(guān)鍵作用

 

該研究首次揭示了**mTORC1-S6K1/TRAF5-AKT軸**在介導(dǎo)膳食蛋白質(zhì)調(diào)控癌細(xì)胞行為中的關(guān)鍵角色。研究團(tuán)隊(duì)利用細(xì)胞實(shí)驗(yàn)以及體外磷酸化和泛素化實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)高蛋白飲食中的氨基酸能夠通過(guò)激活**S6K1**直接磷酸化**AKT**的T72位點(diǎn)，導(dǎo)致AKT蛋白不僅急性失活而且長(zhǎng)期不穩(wěn)定。

 

進(jìn)一步的研究表明，S6K1磷酸化的AKT促進(jìn)了其多聚體形成，并增強(qiáng)了它與E3泛素連接酶**TRAF5**之間的相互作用。這種相互作用在氨基酸刺激下誘導(dǎo)了AKT的泛素化和降解，最終達(dá)到抑制腫瘤并提高化療敏感性的效果。

 

   動(dòng)物模型驗(yàn)證理論

 

為了驗(yàn)證這一理論，研究人員使用了**Traf5敲除小鼠**模型，結(jié)果顯示這些小鼠體內(nèi)AKT蛋白水平升高，引起了生理性胰島素抵抗，并且在病理?xiàng)l件下抵消了高蛋白飲食誘導(dǎo)的腫瘤藥物敏感性。相反地，當(dāng)使用模擬S6K1介導(dǎo)的AKT磷酸化的突變型Akt1T72E敲入小鼠時(shí)，觀察到了AKT降解加速的現(xiàn)象，這顯著減輕了C-Myc轉(zhuǎn)基因小鼠的肝腫瘤發(fā)生，并增強(qiáng)了高蛋白飲食緩解化療耐藥的效果。

 

  數(shù)據(jù)庫(kù)分析揭示臨床意義

 

此外，通過(guò)對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)的分析，研究人員發(fā)現(xiàn)多種來(lái)自腫瘤患者的突變可以阻斷S6K1介導(dǎo)的AKT磷酸化，從而逃避TRAF5介導(dǎo)的AKT泛素化與降解，進(jìn)而對(duì)高蛋白飲食與化療藥物的協(xié)同作用產(chǎn)生抵抗。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)對(duì)于理解個(gè)體差異在響應(yīng)特定飲食療法上的表現(xiàn)提供了新的視角，并可能指導(dǎo)未來(lái)個(gè)性化治療策略的發(fā)展。

 

  此項(xiàng)由附屬第一醫(yī)院**郭劍平研究員**作為通訊(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)作者，**卜浪副研究員**作為第一作者的研究，不僅深化了我們對(duì)高蛋白飲食影響癌癥進(jìn)程的理解，也為開(kāi)發(fā)基于營(yíng)養(yǎng)干預(yù)的新治療方法開(kāi)辟了道路。隨著后續(xù)研究的深入，有望為癌癥患者帶來(lái)更加有效且個(gè)性化的治療方案。