近日，由德國亥姆霍茲慕尼黑中心的Mauricio Berriel Diaz與Stephan Herzig領(lǐng)銜的研究團隊，在國際頂級期刊《細胞》（Cell）上發(fā)表了一項具有里程碑意義的研究成果[1]。這項研究首次揭示了肝臟在癌癥惡病質(zhì)中的關(guān)鍵角色，打破了以往對惡病質(zhì)機制的固有認知，為未來開發(fā)相關(guān)治療策略帶來了新希望。
什么是癌癥惡病質(zhì)？
癌癥惡病質(zhì)（Cancer Cachexia）是一種在晚期癌癥患者中廣泛存在的嚴重并發(fā)癥，表現(xiàn)為非自愿性的體重下降、肌肉萎縮和脂肪流失，即使患者攝入充足營養(yǎng)也難以逆轉(zhuǎn)。它不僅顯著降低患者生活質(zhì)量，還與治療效果差、生存期縮短密切相關(guān)。
過去的研究表明，腫瘤會分泌一些信號分子直接作用于脂肪和肌肉組織，引發(fā)組織萎縮。然而，對于惡病質(zhì)如何在全身范圍內(nèi)發(fā)展，尤其是肝臟是否參與其中，科學界一直存在疑問。
肝臟：惡病質(zhì)的“放大器”而非“旁觀者”
Diaz團隊首次系統(tǒng)性地研究了肝臟在惡病質(zhì)進展中的作用。他們將兩種不同類型的癌細胞——能誘導(dǎo)惡病質(zhì)的癌細胞和不能誘導(dǎo)惡病質(zhì)的癌細胞分別植入小鼠體內(nèi)，觀察肝臟的反應(yīng)。
結(jié)果令人震驚：
注入不會引發(fā)惡病質(zhì)的癌細胞的小鼠，肝臟的基因表達和表觀遺傳變化較?。?/div>
而注入能誘導(dǎo)惡病質(zhì)的癌細胞的小鼠，其肝臟出現(xiàn)了顯著的轉(zhuǎn)錄組和表觀遺傳組變化。
這些變化主要集中在兩個關(guān)鍵方面：
氨基酸代謝和分解代謝通路的激活；
急性期反應(yīng)信號通路的增強。
更關(guān)鍵的是，研究發(fā)現(xiàn)肝臟中編碼分泌蛋白的基因顯著上調(diào)，這表明肝臟不僅響應(yīng)惡病質(zhì)，還可能通過分泌特定因子主動參與惡病質(zhì)的發(fā)展。
REV-ERBα：調(diào)控惡病質(zhì)反應(yīng)的“開關(guān)”
研究進一步揭示了一個關(guān)鍵調(diào)控因子——REV-ERBα，它是生物鐘調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的核心蛋白，也被發(fā)現(xiàn)是肝臟惡病質(zhì)反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)者。
在惡病質(zhì)小鼠中，REV-ERBα的表達水平明顯降低；
當研究人員在肝細胞中特異性過表達REV-ERBα后，小鼠的體重下降被緩解，肌肉和脂肪組織的損失也顯著減少。
這一發(fā)現(xiàn)表明，REV-ERBα可能是抑制惡病質(zhì)進展的重要靶點。
LBP、IT(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)IH3、IGFBP1：肝臟釋放的“惡病質(zhì)信使”
為了找到肝臟影響惡病質(zhì)的具體“信使”，研究團隊篩選了REV-ERBα調(diào)控下的分泌蛋白。他們發(fā)現(xiàn)：
當REV-ERBα表達下調(diào)時，LBP、ITIH3和IGFBP1等肝臟分泌因子的血液水平顯著升高；
這些因子可以直接作用于肌肉和脂肪組織，促進其分解代謝；
其中，IGFBP1被確認為全身性肌肉萎縮的關(guān)鍵驅(qū)動因子。
臨床驗證：機制在多種癌癥中普遍存在
為了驗證這一機制是否在人體中也存在，研究團隊分析了三個獨立的癌癥患者隊列數(shù)據(jù)：
胃腸道癌癥患者 vs 健康人：惡病質(zhì)患者的LBP、ITIH3和IGFBP1水平顯著升高；
胰腺癌患者中，惡病質(zhì)組 vs 體重穩(wěn)定組：同樣觀察到上述因子水平上升；
肺癌患者隊列：結(jié)果一致。
這些臨床數(shù)據(jù)表明，肝臟通過釋放這些因子參與惡病質(zhì)的過程，在多種癌癥類型中具有普遍性。
意義與展望
這項研究顛覆了傳統(tǒng)認知，首次明確肝臟不僅是惡病質(zhì)的“響應(yīng)者”，更是“放大器”和“推動者”。通過調(diào)控REV-ERBα或其下游因子（如IGFBP1），有望開發(fā)出靶向肝臟信號通路的新型惡病質(zhì)治療策略。
未來，研究人員將進一步探索這些因子在臨床上的應(yīng)用潛力，包括開發(fā)中和抗體、小分子抑制劑等，以期為癌癥惡病質(zhì)患者提供真正有效的治療方案。
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