在一項發(fā)表于《細胞》（Cell）雜志的最新研究中，德克薩斯大學西南醫(yī)學中心的科學家們開發(fā)出一種創(chuàng)新的遺傳技術(shù)，能夠強制細胞清除自身的線粒體。這項技術(shù)為深入理解線粒體在細胞生命活動和生物進化中的作用提供了全新視角，并可能為線粒體疾?。ㄈ缛R氏綜合征和基恩-塞爾綜合征）的治療帶來希望。
研究通訊(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)作者、該校分子生物學副教授Jun Wu博士表示：“我們開發(fā)的新工具(http://www.weberwork.com/sell/l_5/)使我們能夠系統(tǒng)性地研究線粒體數(shù)量和基因組變化如何影響細胞乃至整個生物體的功能。”
線粒體是存在于大多數(shù)真核生物細胞中的關鍵細胞器，負責生成為細胞提供能量的三磷酸腺苷（ATP）。長期以來，科學家們認為線粒體僅是“細胞的能量工廠”，但近年來的研究發(fā)現(xiàn)，它們還在細胞凋亡、信號傳導、干細胞分化、衰老調(diào)控等多個方面發(fā)揮著核心作用。
線粒體擁有自己的遺傳物質(zhì)，并通過母系遺傳。它們被認為起源于遠古原核生物，與早期真核細胞建立了共生關系。盡管線粒體與細胞核DNA之間存在復雜的“交互對話”，但這種機制的具體運作方式及其對細胞功能的影響仍不清楚。
為了解答這些問題，Wu博士與其團隊成員Daniel SchmIT(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)z等人利用“線粒體自噬”（mitophagy）機制——細胞自然清除受損線粒體的途徑，通過基因工程技術(shù)誘導細胞主動清除所有線粒體，稱為“強制性線粒體自噬”（enforced mitophagy）。
研究人員將這種方法應用于人類多能干細胞（hPSC），這類細胞具有分化為多種細胞類型的潛力。雖然線粒體被清除后，細胞停止分裂，但令人驚訝的是，這些線粒體缺失的細胞在培養(yǎng)皿中仍能存活長達五天。進一步實驗表明，這種技術(shù)在多種小鼠干細胞以及攜帶線粒體DNA突變的人類細胞中同樣有效，顯示出其跨物種和細胞類型的廣泛適用性。
為了進一步分析線粒體缺失對細胞的影響，研究團隊檢測了細胞核基因表達的變化。他們發(fā)現(xiàn)，788個基因的活性下降，而1696個基因的活性增強。分析表明，盡管線粒體被清除，hPSC仍保留了分化能力，并且部分由細胞核基因編碼的蛋白質(zhì)接管了能量代謝和其他線粒體功能，顯示出細胞強大的適應機制。
為了探究線粒體與細胞核之間的相互作用，研究人員將人類多能干細胞與包括黑猩猩、倭黑猩猩、大猩猩和猩猩在內(nèi)的非人類靈長類動物的干細胞融合，構(gòu)建出一種含有兩個物種核基因組和兩套線粒體的“復合細胞”。這些復合細胞選擇性地清除了非人類來源的線粒體，只保留人類線粒體。
隨后，研究人員使用強制性線粒體自噬技術(shù)創(chuàng)建了缺乏線粒體的人類干細胞，并將其與非人類靈長類干細胞融合，從而構(gòu)建出僅含有非人類線粒體的復合細胞。結(jié)果顯示，盡管人類和非人類靈長類動物的線粒體經(jīng)歷了數(shù)百萬年的進化分離，它們在功能上仍具有高度互換性，僅在細胞核基因表達中引發(fā)微小差異。
值得注意的是，這些基因表達差異主要集中在與大腦發(fā)育和神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關的基因上。這一發(fā)現(xiàn)提示線粒體可能在人類與近親靈長類的大腦差異中發(fā)揮了作用。Wu博士強調(diào)，未來需要更多研究，特別是對由這些復合細胞衍生的神經(jīng)元進行深入分析，以驗證這一假設。
最后，研究團隊還評估了線粒體缺失對整個生物體發(fā)育的影響。他們利用遺傳手段減少小鼠胚胎中的線粒體數(shù)量后將其植入代孕母體。結(jié)果顯示，線粒體缺失超過65%的胚胎無法成功著床。而線粒體損失約三分之一的胚胎雖然出現(xiàn)發(fā)育延遲，但在受精后第12.5天時，線粒體數(shù)量和發(fā)育進程均恢復至正常水平。
Wu博士團隊表示，這項研究不僅揭示了線粒體在細胞功能、組織發(fā)育、衰老及進化中的多重角色，也為未來研究線粒體相關疾病、人類進化差異以及干細胞生物學提供了強有力的工具。他們計劃繼續(xù)利用這一技術(shù)，從多個維度深入探索線粒體的復雜功能。
