斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院等研究機(jī)構(gòu)的新研究揭示了阿爾茨海默病可能的另一發(fā)病機(jī)理：腦細(xì)胞中脂肪堆積的誘因。該成果已在2024年3月13日的Nature期刊在線(xiàn)發(fā)表，論文題為“APOE4/4與阿爾茨海默病小膠質(zhì)細(xì)胞中破壞性脂質(zhì)滴的聯(lián)系”。
以往研究普遍認(rèn)為，阿爾茨海默病主要源于神經(jīng)細(xì)胞間β-淀粉樣蛋白斑塊的堆積以及tau蛋白的積聚。因此，大多數(shù)防治策略都聚焦于減少或清除這些堆積物。然而，斯坦福大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，這一疾病的根源可能遠(yuǎn)比我們想象的要復(fù)雜。
早在阿洛伊斯·阿爾茨海默首次描述這一疾病時(shí)，他就注意到了除β-淀粉樣蛋白和tau蛋白外，腦細(xì)胞內(nèi)還有脂肪滴的堆積。但長(zhǎng)久以來(lái)，科學(xué)家們對(duì)此并未給予足夠重視。
斯坦福的研究團(tuán)隊(duì)特別關(guān)注了APOE基因的功能。這一基因編碼的蛋白質(zhì)負(fù)責(zé)將脂肪滴輸送到神經(jīng)細(xì)胞中。研究指出，APOE有四種變體，其中APOE4能夠帶入最多的脂肪至腦細(xì)胞，而APOE2則帶入最少。
為了探討不同APOE變體對(duì)阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)的影響，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)。他們首先利用單細(xì)胞RNA測(cè)序技術(shù)，識(shí)別了待測(cè)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)。隨后，他們將這些發(fā)現(xiàn)應(yīng)用于從死于阿爾茨海默病、攜帶APOE4或APOE3雙拷貝的患者身上采集的組織樣本。
研究發(fā)現(xiàn)，攜帶APOE4基因的人的大腦中，有更多免疫細(xì)胞表達(dá)一種名為ACSL1的酶，這種酶能促進(jìn)脂肪滴進(jìn)入腦細(xì)胞。在另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)給攜帶APOE4或APOE3變體的患者腦細(xì)胞提供β-淀粉樣蛋白時(shí)，這些細(xì)胞會(huì)積聚更多的脂肪。這些結(jié)果表明，大腦中的β-淀粉樣蛋白堆積可能會(huì)觸發(fā)脂肪進(jìn)入腦細(xì)胞，進(jìn)而誘發(fā)阿爾茨海默病。
這一發(fā)現(xiàn)為我們理解阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)理提供了新的視角，也為開(kāi)發(fā)新的治療策略提供了潛在的靶點(diǎn)。未來(lái)，我們有望通過(guò)調(diào)控脂肪在腦細(xì)胞中的堆積，來(lái)預(yù)防或減緩阿爾茨海默病的進(jìn)展。
