類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid ArthrIT(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)is, RA）是一種以慢性滑膜炎癥和進行性關(guān)節(jié)破壞為特征的自身免疫性疾病。其核心病理機制之一，是關(guān)節(jié)內(nèi)巨噬細(xì)胞異常極化為促炎的M1表型，持續(xù)釋放炎癥因子并加劇組織損傷。因此，如何將M1型巨噬細(xì)胞“重編程”為具有抗炎和組織修復(fù)功能的M2型，成為RA治療的關(guān)鍵突破口。

 

然而，現(xiàn)有療法往往難以同時應(yīng)對RA復(fù)雜的病理網(wǎng)絡(luò)——包括氧化應(yīng)激失衡（活性氧ROS過度積累）和炎癥信號失控（如促炎miRNA異常表達）。近日，深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)部董海峰教授團隊在《Cell》子刊 Cell Biomaterials 上發(fā)表題為《Cerium-vanadium nanozyme/DNAzyme system for rheumatoid arthritis therapy through reactive oxygen species scavenging and inflammation regulation》的研究論文，提出一種創(chuàng)新的納米酶-DNA酶協(xié)同治療系統(tǒng)，通過“雙靶向、雙清除”策略，高效逆轉(zhuǎn)巨噬細(xì)胞極化，顯著緩解關(guān)節(jié)炎癥與骨侵蝕。

 

創(chuàng)新系統(tǒng)：Ce/V-MOF@Dz——ROS與miRNA-155的“雙面清道夫”

研究團隊構(gòu)建了一種多功能納米復(fù)合物——Ce/V-MOF@Dz，由兩部分協(xié)同組成：

 

鈰/釩金屬有機框架納米酶（Ce/V-MOF）

 

該納米酶模擬天然抗氧化酶的活性，具備超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）雙重催化功能。通過優(yōu)化Ce和V活性位點的空間排布，增強雙催化中心間的電子(http://www.weberwork.com/sell/l_23/)轉(zhuǎn)移效率，實現(xiàn)對ROS的級聯(lián)清除：

SOD活性：將超氧陰離子（O??）轉(zhuǎn)化為H?O?；

GPx活性：將H?O?進一步還原為H?O，徹底中和氧化應(yīng)激。

靶向miRNA-155的DNA酶（Dz）

 

miRNA-155是RA中關(guān)鍵的促炎分子，在活化的巨噬細(xì)胞中高度表達，可促進TNF-α、IL-6等炎癥因子釋放，并抑制M2極化。DNA酶是一種具有催化活性的單鏈DNA，能特異性識別并切割miRNA-155，從而阻斷其促炎信號通路。

兩者結(jié)合形成的Ce/V-MOF@Dz系統(tǒng)，兼具抗氧化與抗炎基因調(diào)控能力，實現(xiàn)“一石二鳥”的協(xié)同治療。

 

核心機制：從“清除”到“重塑”——驅(qū)動巨噬細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換

在RA病理微環(huán)境中，Ce/V-MOF@Dz發(fā)揮雙重作用：

 

清除ROS，緩解氧化損傷：納米酶高效清除關(guān)節(jié)內(nèi)過量ROS，減輕組織氧化應(yīng)激，為細(xì)胞修復(fù)創(chuàng)造有利環(huán)境；

降解miRNA-155，抑制炎癥風(fēng)暴：DNA酶精準(zhǔn)切割miRNA-155，下調(diào)NF-κB等炎癥通路活性，減少TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子釋放。

這一雙重干預(yù)顯著改變了巨噬細(xì)胞的命運：

 

? M1型標(biāo)志物（如iNOS、CD86）表達下降；

 

? M2型標(biāo)志物（如Arg-1、CD206）表達上升；

 

? 巨噬細(xì)胞成功從“破壞者”轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;修復(fù)者”。

 

治療效果：顯著緩解關(guān)節(jié)破壞，重塑骨穩(wěn)態(tài)

在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎小鼠模型中，Ce/V-MOF@Dz治療展現(xiàn)出卓越療效：

 

micro-CT成像顯示：關(guān)節(jié)骨侵蝕顯著減少，骨小梁結(jié)構(gòu)得以保留，骨破壞進程被有效遏制；

組織學(xué)分析證實：滑膜炎癥明顯減輕，炎性細(xì)胞浸潤減少，關(guān)節(jié)軟骨完整性改善；

系統(tǒng)性炎癥水平下降，疾病活動度評分顯著降低。

這些結(jié)果表明，該納米系統(tǒng)不僅能緩解癥狀，更能從根源上延緩RA的結(jié)構(gòu)性損傷。

 

研究亮點總結(jié)

? 首創(chuàng)Ce/V-MOF雙酶活性納米平臺：通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化實現(xiàn)SOD/GPx級聯(lián)反應(yīng)，高效清除多種ROS；

? 智能DNA酶靶向調(diào)控miRNA：精準(zhǔn)干預(yù)促炎基因表達，打破炎癥循環(huán)；

? 協(xié)同驅(qū)動巨噬細(xì)胞極化：從氧化應(yīng)激與炎癥信號雙通路入手，實現(xiàn)M1→M2表型轉(zhuǎn)換；

? 顯著改善關(guān)節(jié)病理：減少骨侵蝕，保護軟骨，具備強效抗炎與組織保護雙重功能；

? 為RA提供新范式：突破傳統(tǒng)藥物局限，開啟“納米酶+基因酶”聯(lián)合治療自身免疫病的新路徑。

結(jié)語：從“對癥治療”到“機制重塑”

董海峰教授團隊的這項研究，不僅開發(fā)出一種高效、穩(wěn)定的納米治療平臺，更重要的是提出了一種**“多靶點協(xié)同、微環(huán)境重塑”** 的先進治療理念。通過同時干預(yù)氧化應(yīng)激與炎癥基因調(diào)控兩大核心病理環(huán)節(jié)，Ce/V-MOF@Dz系統(tǒng)實現(xiàn)了對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎免疫微環(huán)境的深度“再平衡”。

 

這一策略不僅為RA患者帶來新的希望，也為其他以巨噬細(xì)胞極化失衡為核心的慢性炎癥性疾病（如骨關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化、炎癥性腸病等）提供了可借鑒的治療思路。未來，隨著納米醫(yī)學(xué)與精準(zhǔn)調(diào)控技術(shù)的進一步融合，我們有望迎來更多“智能型”免疫調(diào)節(jié)療法，真正實現(xiàn)從“控制癥狀”到“逆轉(zhuǎn)病程”的跨越。