重組蛋白與多肽類生物制劑**已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療癌癥、自身免疫病、代謝性疾病等重大疾病的基石。然而，其臨床應(yīng)用長(zhǎng)期受限于**體內(nèi)半衰期短、需反復(fù)給藥**的難題。以風(fēng)靡全球的GLP-1類藥物（如司美格魯肽、替爾泊肽）為例，盡管在治療2型糖尿病和肥胖方面效果顯著，患者仍需每周注射，終身堅(jiān)持——一旦停藥，體重反彈、血糖失控的風(fēng)險(xiǎn)極高。更嚴(yán)峻的是，頻繁注射可能誘發(fā)抗藥性免疫反應(yīng)，導(dǎo)致療效下降甚至治療失敗。
因此，開發(fā)一種**“一次給藥、長(zhǎng)期有效”**的生物制劑遞送系統(tǒng)，成為破解慢性病治療困局的關(guān)鍵突破口。
2025年8月29日，清華大學(xué)免疫學(xué)研究所彭敏教授團(tuán)隊(duì)在《**Nature Communications**》發(fā)表題為 **《GD2TIF cells as a platform for single-dose and long-term delivery of biologics》** 的研究論文，提出并驗(yàn)證了一種革命性的解決方案：**將長(zhǎng)壽命工程化T細(xì)胞作為“活體藥廠”，實(shí)現(xiàn)治療性蛋白的體內(nèi)持續(xù)生產(chǎn)與釋放**。
該研究成功構(gòu)建了名為 **GD2TIF-GLP-1** 的嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T），在小鼠模型中僅需**單次輸注**，即可實(shí)現(xiàn)GLP-1的長(zhǎng)期穩(wěn)定分泌，持續(xù)控制體重、維持血糖正常，達(dá)到“功能性治愈”肥胖與糖尿病的效果，且未觀察到明顯副作用。
從“終身打針”到“一次治愈”：細(xì)胞療法的新范式
慢性疾病如糖尿病、肥胖、血友病、自身免疫病等，往往需要患者終身接受蛋白/多肽類藥物治療?，F(xiàn)有遞送策略存在明顯局限：
- **AAV基因療法**：雖能實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期表達(dá)，但載體隨細(xì)胞分裂逐漸稀釋，療效通常不超過兩年，難以滿足終身治療需求；
- **傳統(tǒng)CAR-T或工程化免疫細(xì)胞**：雖具“活體藥物”潛力，但多數(shù)在體內(nèi)擴(kuò)增有限、持續(xù)時(shí)間短，無法支撐長(zhǎng)期遞送。
彭敏團(tuán)隊(duì)另辟蹊徑，提出：**將CAR-T細(xì)胞改造為“可編程的體內(nèi)生物反應(yīng)器”**，通過一次輸入，讓其在體內(nèi)長(zhǎng)期存活并持續(xù)分泌治療蛋白，真正實(shí)現(xiàn)“一次治療，長(zhǎng)期有效”。
技術(shù)基石：類永生化、長(zhǎng)壽命T細(xì)胞（TIF細(xì)胞）
這一構(gòu)想的實(shí)現(xiàn)，依賴于團(tuán)隊(duì)此前的系列突破性研究：
- **2024年3月，JEM論文**：團(tuán)隊(duì)通過敲除**BCOR**和**ZC3H12A**兩個(gè)基因，成功構(gòu)建了**類永生化功能性T細(xì)胞**（TIF細(xì)胞）。這類細(xì)胞在動(dòng)物體內(nèi)可長(zhǎng)期存活（>1年），持續(xù)擴(kuò)增，且無惡性轉(zhuǎn)化跡象，顯著延長(zhǎng)了對(duì)腫瘤的控制時(shí)間，為“長(zhǎng)效細(xì)胞藥物”奠定基礎(chǔ)。
- **2025年5月，Nature Immunology論文**：團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開發(fā)**5TIF4細(xì)胞**，用于治療過敏性哮喘。該細(xì)胞可靶向清除嗜酸性粒細(xì)胞并分泌抗炎因子IL-4突變體，單次注射即可在小鼠中實(shí)現(xiàn)哮喘癥狀的持久緩解。
這些成果驗(yàn)證了TIF細(xì)胞平臺(tái)的**安全性、持久性和多功能性**，使其成為理想的生物制劑遞送載體。
GD2TIF平臺(tái)：安全、長(zhǎng)效、無需化療的“通用遞送系統(tǒng)”
要將CAR-T用于非癌癥的慢性病治療，必須解決三大挑戰(zhàn)：
1. **避免化療預(yù)處理**：傳統(tǒng)CAR-T需化療清髓，對(duì)非癌癥患者風(fēng)險(xiǎn)過高；
2. **實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期存活**：必須終身或長(zhǎng)期維持治療蛋白水平；
3. **確保靶向安全**：避免攻擊正常組織。
為此，彭敏團(tuán)隊(duì)選擇**GD2**作為靶點(diǎn)：
- GD2是一種在神經(jīng)母細(xì)胞瘤等腫瘤中高表達(dá)，但在多數(shù)正常組織中幾乎不表達(dá)的**腫瘤相關(guān)抗原**；
- 臨床已驗(yàn)證抗GD2 CAR-T的安全性，無顯著脫靶毒性；
- 更關(guān)鍵的是，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)GD2TIF細(xì)胞在**未經(jīng)化療預(yù)處理的健康小鼠體內(nèi)仍能高效擴(kuò)增并長(zhǎng)期存活**，突破了非癌疾病應(yīng)用的預(yù)處理障礙。
由此構(gòu)建的 **GD2TIF細(xì)胞平臺(tái)**，具備三大優(yōu)勢(shì)：
? 無需化療，安全性高
? 體內(nèi)長(zhǎng)期存活（>1年），可持續(xù)分泌蛋白
? 靶點(diǎn)明確，脫靶風(fēng)險(xiǎn)低
單次輸注，長(zhǎng)期緩解：GD2TIF-GLP-1治療肥胖與糖尿病
在本次研究中，團(tuán)隊(duì)將GD2TIF細(xì)胞改造為GLP-1的“生產(chǎn)工廠”，構(gòu)建**GD2TIF-GLP-1細(xì)胞**，用于治療高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖與糖尿病小鼠。
**關(guān)鍵結(jié)果令人振奮：**
- **單次輸注**GD2TIF-GLP-1細(xì)胞后，小鼠體內(nèi)GLP-1水平持續(xù)穩(wěn)定升高；
- 體重被**長(zhǎng)期控制在正常范圍**，即使持續(xù)高脂飲食也未出現(xiàn)肥胖；
- 血糖水平維持正常，胰島素敏感性顯著改善，達(dá)到“**功能性治愈**”糖尿病的標(biāo)準(zhǔn)；
- 療效持續(xù)超過**6個(gè)月**（相當(dāng)于人類數(shù)十年），且未觀察到免疫排斥、細(xì)胞異常增殖或器官損傷等副作用。
相比之下，對(duì)照組小鼠在停止外源GLP-1注射后迅速反彈。
意義與展望：不止于GLP-1，一個(gè)通用平臺(tái)的誕生
這項(xiàng)研究的深遠(yuǎn)意義不僅在于治療肥胖和糖尿病，更在于**建立了一個(gè)可擴(kuò)展的“通用生物制劑遞送平臺(tái)”**。
研究團(tuán)隊(duì)指出，GD2TIF細(xì)胞可被重新編程，用于遞送多種治療性蛋白，例如：
- 血友病中的**凝血因子VIII/IX**
- 自身免疫病中的**抗炎細(xì)胞因子或抗體**
- 神經(jīng)退行性疾病中的**神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子**
- 代謝疾病中的**其他激素或酶**
盡管目前CAR-T療法成本較高，但研究團(tuán)隊(duì)樂觀預(yù)測(cè)：隨著細(xì)胞制造技術(shù)進(jìn)步和規(guī)?；a(chǎn)，**一次性細(xì)胞療法的長(zhǎng)期成本將遠(yuǎn)低于終身反復(fù)注射昂貴生物制劑的總費(fèi)用**。
更重要的是，這種療法將極大提升患者生活質(zhì)量——**擺脫每周打針、頻繁就醫(yī)的負(fù)擔(dān)，重獲“正常生活”的自由**。
