2025年9月3日，國(guó)際頂尖期刊《自然》（Nature）發(fā)表了一項(xiàng)里程碑式的研究——“Single-cell transcriptomic and genomic changes in the ageing human brain”。該研究繪制出迄今最全面的人類(lèi)大腦衰老單細(xì)胞圖譜，以前所未有的分辨率揭示了大腦從嬰兒期到百歲高齡的細(xì)胞與分子演變軌跡。研究顛覆了“衰老即神經(jīng)元大量死亡”的傳統(tǒng)認(rèn)知，提出一個(gè)全新觀點(diǎn)：大腦衰老的本質(zhì)，并非細(xì)胞數(shù)量的銳減，而是一場(chǎng)遍及全腦的“系統(tǒng)性節(jié)能”與“功能衰退”。

 

細(xì)胞結(jié)構(gòu)穩(wěn)定：大腦的“城市規(guī)劃”百年不倒

研究團(tuán)隊(duì)對(duì)19名捐獻(xiàn)者（年齡跨度從4個(gè)月至104歲）的前額葉皮層（PFC）——這一掌管決策、規(guī)劃與社交等高級(jí)認(rèn)知功能的“大腦指揮中心”——進(jìn)行了深度解析，共分析了超過(guò)36.7萬(wàn)個(gè)細(xì)胞核。

 

令人驚訝的是，研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞的總體比例，還是興奮性與抑制性神經(jīng)元之間的平衡，在整個(gè)生命周期中均保持高度穩(wěn)定。這意味著，在健康衰老過(guò)程中，大腦的“人口結(jié)構(gòu)”并未發(fā)生大規(guī)模崩塌。我們并未在年老時(shí)“丟失”大量神經(jīng)元，而是繼續(xù)“居住”在那座熟悉的城市中。

 

功能重塑：細(xì)胞“職業(yè)”與“身份”的悄然轉(zhuǎn)變

盡管城市框架未變，但居民的“職業(yè)狀態(tài)”與“工作效能”卻在悄然改變。

 

少突膠質(zhì)細(xì)胞的“維修隊(duì)萎縮”

 

負(fù)責(zé)生成神經(jīng)信號(hào)“絕緣層”——髓鞘的少突膠質(zhì)前體細(xì)胞（OPCs）數(shù)量隨年齡增長(zhǎng)顯著下降（P = 1.31 × 10?²），而成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞則相應(yīng)增加。這表明，年輕大腦擁有強(qiáng)大的髓鞘修復(fù)“后備軍”，而衰老大腦的再生潛力逐漸枯竭，可能是神經(jīng)恢復(fù)能力下降的重要原因。

抑制性神經(jīng)元的“剎車(chē)失靈”

 

作為大腦“剎車(chē)系統(tǒng)”的SST陽(yáng)性抑制性神經(jīng)元（IN-SST）在衰老中表現(xiàn)出雙重危機(jī)：其基因表達(dá)的“噪音”顯著增加（P = 4.30 × 10?²），細(xì)胞間一致性降低，如同交響樂(lè)團(tuán)失去和諧；同時(shí)，其關(guān)鍵“身份基因”（如SST、VIP）表達(dá)水平下降，導(dǎo)致抑制功能減弱。這可能導(dǎo)致神經(jīng)環(huán)路失衡，影響信息處理精度，或與老年認(rèn)知障礙相關(guān)。

核心發(fā)現(xiàn)：一場(chǎng)席卷全腦的“管家基因”集體倦怠

研究最震撼的發(fā)現(xiàn)，來(lái)自對(duì)基因表達(dá)模式的分析。在老年大腦（>65歲）中，超過(guò)2800個(gè)基因的表達(dá)發(fā)生改變，且絕大多數(shù)被“下調(diào)”，形成一場(chǎng)全腦范圍的“燈火管制”。

 

更關(guān)鍵的是，這些被關(guān)閉的并非“裝飾性”基因，而是維持細(xì)胞基本生命活動(dòng)的“管家基因”（Housekeeping Genes），包括：

 

蛋白質(zhì)合成（核糖體相關(guān)基因）

能量代謝（線(xiàn)粒體功能基因）

細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸(http://www.weberwork.com/sell/l_19/)與穩(wěn)態(tài)維持（如TUBA1A、HSPA8）

在所有13種腦細(xì)胞類(lèi)型中，這些核心功能基因普遍“熄燈”。尤為驚人的是，通過(guò)整合癌癥依賴(lài)性數(shù)據(jù)庫(kù)（DepMap），研究人員發(fā)現(xiàn)，這些被下調(diào)的基因恰恰是細(xì)胞生存最“必需”的基因（神經(jīng)元中P = 7.33 × 10??）。衰老的大腦，不是在關(guān)掉“空調(diào)”，而是在關(guān)閉“供電系統(tǒng)”本身。

 

“節(jié)能模式”假說(shuō)：主動(dòng)退守還是被動(dòng)崩潰？

這種系統(tǒng)性功能下調(diào)，尤其在線(xiàn)粒體與核糖體基因上的協(xié)同下降，提示大腦可能在40歲后逐漸進(jìn)入一種“低功耗模式”。這或許是一種進(jìn)化上的策略：通過(guò)降低新陳代謝，減少自由基等有害副產(chǎn)物的積累，以延長(zhǎng)老化的“硬件”壽命。

 

然而，這種“節(jié)能”也付出了代價(jià)——細(xì)胞功能效率下降，修復(fù)能力減弱，最終可能導(dǎo)致認(rèn)知靈活性降低和神經(jīng)退行性風(fēng)險(xiǎn)上升。

 

結(jié)語(yǔ)：從“細(xì)胞數(shù)量”到“細(xì)胞質(zhì)量”的認(rèn)知躍遷

這項(xiàng)研究徹底改變了我們對(duì)大腦衰老的理解：衰老不是一場(chǎng)“細(xì)胞大逃亡”，而是一場(chǎng)“功能慢衰減”。它為我們理解阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病提供了全新視角——疾病可能并非始于細(xì)胞死亡，而是源于這些“節(jié)能”與“失調(diào)”過(guò)程的失控。

 

正如研究團(tuán)隊(duì)所揭示的，真正的挑戰(zhàn)或許不在于“留住細(xì)胞”，而在于如何讓這些依然存在的細(xì)胞，繼續(xù)保持高效、穩(wěn)定與活力。未來(lái)，靶向“管家基因”功能、增強(qiáng)細(xì)胞代謝活力的干預(yù)策略，或?qū)檠泳彺竽X衰老開(kāi)辟全新道路。