人類大腦，被譽為宇宙中最復雜的結構，而其中的海馬體，則是記憶形成、空間導航與情緒調控的“指揮中心”。它如同一座精密的“記憶宮殿”，承載著我們對過去的回憶與對未來的規(guī)劃。然而，這座宮殿內部究竟由哪些細胞構成？它們如何在空間中有序排布？又如何通過基因表達協(xié)同工作？這些問題長期困擾著神經(jīng)科學家。

 

如今，這一謎題迎來了突破性進展。2025年9月，發(fā)表于國際頂級期刊《Nature Neuroscience》的一項研究中，約翰霍普金斯大學領銜的科研團隊通過整合單核RNA測序（snRNA-seq）與空間分辨轉錄組學（SRT），首次繪制出人類海馬體的高分辨率分子圖譜，以前所未有的精度揭示了其細胞組成、基因表達模式與空間組織規(guī)律，為理解記憶、認知障礙及神經(jīng)精神疾病提供了前所未有的資源。

 

融合兩大技術：從“誰在哪兒”到“它們在做什么”

傳統(tǒng)單細胞測序雖能揭示細胞類型的多樣性，卻丟失了其在腦組織中的空間位置信息；而空間轉錄組技術雖保留了位置，但分辨率有限，難以精確區(qū)分細胞亞型。本研究的突破在于：巧妙融合snRNA-seq的高分辨率與SRT的空間保真性，實現(xiàn)了“既知其名，又知其位”。

 

研究團隊從10名神經(jīng)發(fā)育正常的成年人的前部海馬體中獲取組織樣本，同步開展：

 

snRNA-seq：解析單個細胞核的基因表達譜，識別細胞類型與亞群；

SRT：在保持組織切片空間結構的前提下，獲取基因表達的二維空間分布。

隨后，研究人員利用非負矩陣分解（NMF）和標簽轉移算法，將snRNA-seq中定義的細胞類型和基因表達模式“映射”回SRT數(shù)據(jù)中，從而在空間上重建細胞類型的分布與功能狀態(tài)。

 

核心發(fā)現(xiàn)：海馬體的“分子地圖”首次全景呈現(xiàn)

精細解析細胞多樣性

 

研究識別出海馬體中豐富的神經(jīng)元與非神經(jīng)元細胞類型，包括多種興奮性錐體神經(jīng)元、抑制性中間神經(jīng)元，以及星形膠質細胞、少突膠質細胞、小膠質細胞等。特別地，研究揭示了區(qū)域特異性細胞簇，如在海馬體后部、下托（subiculum）和前下托中存在獨特的snRNA-seq細胞群，提示這些區(qū)域在功能上可能存在精細分工。

突觸特化的空間分布規(guī)律

 

研究首次系統(tǒng)描繪了興奮性與抑制性突觸后結構（post-synaptic specializations）的轉錄組特征及其空間分布。發(fā)現(xiàn)特定突觸相關基因在不同海馬亞區(qū)（如CA1、CA3、齒狀回）呈現(xiàn)梯度表達，暗示突觸可塑性的區(qū)域差異，為理解學習與記憶的分子基礎提供了新線索。

活動依賴性基因的“神經(jīng)環(huán)路指紋”

 

研究人員將該整合方法應用于嚙齒動物數(shù)據(jù)，識別出與神經(jīng)元活動依賴性轉錄（如即刻早期基因）和環(huán)路連接性相關的基因表達模式，并成功在人類SRT數(shù)據(jù)中找到對應信號。這表明，某些基因表達模式可能標記了特定功能回路的活躍狀態(tài)，為研究人類腦功能動態(tài)提供了分子窗口。

錐體神經(jīng)元的空間組織模式

 

通過NMF分析，研究揭示了與錐體神經(jīng)元相關的基因表達模塊，并發(fā)現(xiàn)其在海馬體中呈現(xiàn)高度有序的空間組織，支持了海馬體作為“連續(xù)地圖”（continuous map）的理論模型。

開放共享：一座“可交互”的腦科學寶庫

這項研究不僅產(chǎn)出了一份詳盡的分子圖譜，更將所有原始數(shù)據(jù)與分析結果整合為一個互動式網(wǎng)絡應用程序（Interactive Web Atlas），向全球科研人員免費開放。

 

研究人員可通過該平臺：

 

查詢特定基因在海馬體中的空間表達模式；

瀏覽不同細胞類型的分布與標記基因；

下載數(shù)據(jù)用于疾病模型比對或機制研究。

這一開放資源，有望成為未來研究阿爾茨海默病、癲癇、抑郁癥、創(chuàng)傷后應激障礙（PTSD）等海馬體相關疾病的標準參考圖譜。

 

意義深遠：從基礎發(fā)現(xiàn)到臨床轉化

海馬體是阿爾茨海默病中最早受損的腦區(qū)之一，也是癲癇發(fā)作的關鍵起源地。此前，由于缺乏人類海馬體的高精度分子圖譜，相關疾病的機制研究多依賴小鼠模型，存在種屬差異。

 

本研究提供的人類專屬圖譜，使科學家能夠：

 

精準定位疾病相關基因在海馬體中的表達位置；

探索特定細胞類型在病理過程中的變化；

開發(fā)靶向特定神經(jīng)環(huán)路或細胞亞群的治療策略。

例如，若發(fā)現(xiàn)某種抑制性神經(jīng)元在阿爾茨海默病早期特異性丟失，未來或可通過基因治療或細胞移植進行干預。

 

結語：邁向“理解大腦”的新時代

這項研究不僅是技術的勝利，更是人類探索自我認知邊界的里程碑。

 

當科學家能夠“看見”每一個細胞的基因活動，并理解它們在“記憶宮殿”中的位置與角色時，我們距離破解記憶的編碼機制、逆轉神經(jīng)退行性病變、治愈精神疾病的目標，就又近了一步。

 

正如研究者所言：“這份圖譜不是終點，而是一把鑰匙——它將打開通往大腦深處的大門，引領我們走向一個更清晰、更精準的神經(jīng)科學未來。”

 

而那些建立在海馬體之上的記憶與情感，或許終有一天，不再因疾病而消逝。