研究背景
劍橋大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)利用轉(zhuǎn)基因斑馬魚模型，對1400多種FDA批準(zhǔn)的藥物進(jìn)行了篩選，發(fā)現(xiàn)碳酸酐酶（CA）抑制劑能夠降低細(xì)胞內(nèi)tau蛋白水平。這項(xiàng)研究發(fā)表在《自然·化學(xué)(http://www.weberwork.com/sell/l_9/)生物學(xué)》雜志上。
#### 主要發(fā)現(xiàn)
- **藥物篩選**：研究人員構(gòu)建了表達(dá)人類野生型tau蛋白的轉(zhuǎn)基因斑馬魚模型，用于模擬tau病理變化。通過篩選1437種藥物，他們發(fā)現(xiàn)methocarbamol（一種CA抑制劑）可以顯著挽救tau誘導(dǎo)的感光細(xì)胞退化和形態(tài)缺陷，并降低總tau和磷酸化tau水平。
- **機(jī)制解析**：
- **溶酶體移動**：CA抑制劑使溶酶體移動至細(xì)胞表面，促進(jìn)細(xì)胞“吐出”tau蛋白。
- **非依賴性降解途徑**：CA抑制劑通過溶酶體胞吐作用清除tau蛋白，而不是依賴于自噬或蛋白酶體降解。
- **pH調(diào)節(jié)**：CA抑制劑提高溶酶體的pH值，增強(qiáng)其胞吐作用，將未磷酸化的tau蛋白排出細(xì)胞外，從而減少細(xì)胞內(nèi)的毒性tau積累。
#### 小鼠模型驗(yàn)證
- **tau突變小鼠**：在攜帶P301L tau突變的小鼠中，甲唑胺（另一種CA抑制劑）顯著降低了大腦中的總tau和磷酸化tau水平。
- **認(rèn)知改善**：在攜帶P301S tau突變的PS19轉(zhuǎn)基因小鼠中，甲唑胺治療減少了海馬區(qū)的神經(jīng)元丟失，降低了磷酸化tau積累，并提高了小鼠的認(rèn)知能力。
#### 結(jié)論與展望
- **治療潛力**：研究證明CA抑制劑可以通過調(diào)節(jié)溶酶體酸化，促進(jìn)tau蛋白的胞吐作用，從而降低神經(jīng)元內(nèi)的tau水平，改善神經(jīng)退行性病變。
- **未來方向**：進(jìn)一步研究CA抑制劑的作用機(jī)制，以及其在其他神經(jīng)退行性疾病中的應(yīng)用潛力，為開發(fā)新的治療方法提供基礎(chǔ)。
#### 重要意義
這項(xiàng)研究不僅揭示了CA抑制劑在治療tau異常聚集相關(guān)疾病中的潛在價值，還提示刺激毒性蛋白的非常規(guī)分泌可能是治療神經(jīng)退行性疾病的一種有效方法。這些發(fā)現(xiàn)為開發(fā)新的治療策略提供了重要的理論依據(jù)和技術(shù)支持。
