在科學(xué)探索的道路上，意外的發(fā)現(xiàn)常常成為突破性的起點(diǎn)。最近，來(lái)自紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心和西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的研究人員經(jīng)歷了一次這樣的驚喜時(shí)刻。他們?cè)绢A(yù)期，在去除一種名為ALAS1（氨基乙酰丙酸合酶1）的蛋白質(zhì)后，細(xì)胞內(nèi)的microRNA水平會(huì)下降。然而，實(shí)驗(yàn)結(jié)果卻出乎意料——microRNA不僅沒(méi)有減少，反而顯著增加！這一違反直覺(jué)的結(jié)果不僅揭示了ALAS1一個(gè)未被認(rèn)識(shí)的功能，還為改進(jìn)使用小RNA來(lái)沉默致病基因的療法帶來(lái)了新的希望。
相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2024年12月20日的《Science》期刊上，論文標(biāo)題為“Noncanonical role of ALAS1 as a heme-independent inhibIT(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)or of small RNA–mediated silencing”。通訊(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)作者Eric Lai博士指出：“有時(shí)候你會(huì)做一個(gè)實(shí)驗(yàn)，你認(rèn)為你在測(cè)試一個(gè)想法，但當(dāng)它沒(méi)有按照你的計(jì)劃發(fā)展時(shí)，它可能會(huì)讓你找到其他更有趣的東西。”第一作者Seungjae Lee博士補(bǔ)充說(shuō)：“這告訴我們，ALAS1除了幫助制造血紅素外還有另一項(xiàng)任務(wù)，這是沒(méi)有人意識(shí)到的。”
ALAS1的雙重身份
ALAS1通常被認(rèn)為是血紅素合成途徑中的關(guān)鍵酶，負(fù)責(zé)催化血紅素生物合成的第一步。但是，科學(xué)家們突然發(fā)現(xiàn)，這個(gè)“技術(shù)嫻熟的操作員”還在悄悄地管理著另一條生產(chǎn)線——調(diào)節(jié)microRNA的生成。具體來(lái)說(shuō)，ALAS1通過(guò)抑制負(fù)責(zé)信使RNA（mRNA）降解的成熟Argonaute效應(yīng)復(fù)合物的組裝，從而限制microRNA的積累。這種新功能與它在血紅素合成中的典型作用無(wú)關(guān)，就像一位熟練工突然掌握了另一項(xiàng)技能一樣讓人驚訝。
microRNA的作用
microRNA是細(xì)胞內(nèi)的小警察，長(zhǎng)度只有21或22個(gè)核苷酸，能夠與特定的mRNA結(jié)合并抑制其表達(dá)?？茖W(xué)家們利用這一特性開發(fā)出可以沉默導(dǎo)致特定疾病的基因的小RNA藥物。例如，第一種siRNA（小干擾RNA）藥物patisiran于2018年獲得美國(guó)食品(http://www.weberwork.com/sell/l_32/)藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)，用于治療一種名為遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（hereditary transthyretin amyloidosis）的衰弱性遺傳疾病。此后，更多siRNA藥物被批準(zhǔn)，還有一些正在臨床試驗(yàn)中。醫(yī)生們看到了開發(fā)針對(duì)罕見(jiàn)疾病和更常見(jiàn)疾病的siRNA藥物的巨大潛力，這些藥物有時(shí)被稱為RNAi藥物，意味著它們通過(guò)干擾mRNA的積累來(lái)發(fā)揮作用。
研究發(fā)現(xiàn)的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值
為了驗(yàn)證這一發(fā)現(xiàn)的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值，Lai實(shí)驗(yàn)室與專門研究血紅素調(diào)節(jié)和ALAS的同事們合作。他們?cè)谛∈竽Ｐ椭羞M(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)去除肝細(xì)胞中的ALAS1會(huì)導(dǎo)致microRNA全局性增加，并且增強(qiáng)了另一種遞送給小鼠的模型siRNA化合物的沉默活性?？紤]到目前所有六種經(jīng)FDA批準(zhǔn)的siRNA藥物都靶向肝臟中的肝細(xì)胞（畢竟肝臟是身體的過(guò)濾器），這一發(fā)現(xiàn)可能對(duì)現(xiàn)有藥物的療效產(chǎn)生重大影響。
巧合的是，其中一種siRNA藥物givosiran就是用來(lái)關(guān)閉ALAS1以治療急性肝卟啉癥（acute hepatic porphyrias）的。Makiko Yasuda博士和Robert Desnick博士參與了這種藥物的臨床前和臨床試驗(yàn)。由于針對(duì)ALAS1的siRNA在人體內(nèi)有效且安全地發(fā)揮作用，這就為結(jié)合這種策略來(lái)增強(qiáng)其他siRNA藥物提供了可能性。Lai博士指出：“這種策略可能通用性地適用于任何siRNA。如果可以使siRNA藥物更好地發(fā)揮作用，這不僅可以提升它們的成本效益，還可以減少副作用，并可能有助于靶向肝細(xì)胞以外的其他細(xì)胞類型。”
結(jié)論與展望
總之，ALAS1的“兼職”功能為siRNA療法帶來(lái)了新的希望。這一突破性的發(fā)現(xiàn)展示了基礎(chǔ)科學(xué)研究如何為臨床應(yīng)用開辟新的道路，為未來(lái)的治療方案提供了無(wú)限可能?？茖W(xué)家們的意外發(fā)現(xiàn)不僅揭示了ALAS1在microRNA調(diào)控中的秘密角色，也為改善siRNA藥物的效果提供了理論支持，有望造福更多患者。
這項(xiàng)研究表明，即使是對(duì)已知蛋白質(zhì)進(jìn)行深入研究，也可能揭示出全新的功能和機(jī)制，這些新發(fā)現(xiàn)可能會(huì)對(duì)現(xiàn)有的治療方法產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。ALAS1的故事提醒我們，科學(xué)探索往往充滿了意想不到的轉(zhuǎn)折，而這些轉(zhuǎn)折可能會(huì)帶來(lái)重大的進(jìn)步。
