一項由美國南加州大學(xué)等研究機構(gòu)的研究人員發(fā)起的新研究，他們發(fā)現(xiàn)SYNGAP1基因?qū)Υ竽X發(fā)育具有顯著影響，這一發(fā)現(xiàn)以前并未被人們意識到。研究結(jié)果揭示了SYNGAP1致病變體如何破壞大腦皮層這一關(guān)鍵區(qū)域的早期發(fā)育。

 

  Giorgia Quadrato，南加州大學(xué)凱克醫(yī)學(xué)院干細胞生物學(xué)與再生醫(yī)學(xué)助理教授，同時也是論文的共同通訊(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)作者，她表示：“我們的發(fā)現(xiàn)不僅重新定義了我們對SYNGAP1的發(fā)育作用的理解，同時也重塑了我們對所有之前被認為主要參與突觸功能的ASD風(fēng)險基因的發(fā)育作用的認識。”

 

  SYNGAP1是一個負責(zé)制造在突觸中發(fā)揮關(guān)鍵作用的蛋白的基因。攜帶SYNGAP1基因變體的患者中，至少有一半被正式診斷為具有自閉癥特征，并且大多數(shù)患者還伴有智力障礙、發(fā)育遲緩和癲癇。

 

  過去，大多數(shù)與SYNGAP1蛋白相關(guān)的動物模型研究都集中在突觸上。然而，為了探索SYNGAP1蛋白在大腦發(fā)育過程中的功能，Quadrato實驗室的Marcella Birtele和Ashley Del Dosso及其同事們分析了皮層類器官（cortical organoids）。這些皮層類器官是由攜帶SYNGAP1致病變體的患者的細胞生成的。Quadrato解釋說：“皮層類器官為探索人類大腦發(fā)育過程中以前無法觸及的方面創(chuàng)造了機會。”

 

  通過分析這些皮層類器官，這些研究人員發(fā)現(xiàn)大腦發(fā)育中皮層內(nèi)的祖細胞——放射狀膠質(zhì)細胞（radial glia cell）——含有SYNGAP1基因編碼的蛋白。此前，人們普遍認為這種SYNGAP1蛋白只存在于大腦皮層內(nèi)神經(jīng)元的突觸中。

 

  此外，這些研究人員還指出了患者體內(nèi)不同SYNGAP1基因致病變體導(dǎo)致的SYNGAP1蛋白水平下降干擾大腦皮層早期發(fā)育的具體方式。在放射狀膠質(zhì)細胞內(nèi)，SYNGAP1蛋白水平的降低改變了這些細胞的細胞骨架，而細胞骨架是提供結(jié)構(gòu)和支撐的蛋白纖維網(wǎng)絡(luò)。

 

  這些發(fā)生改變的放射狀膠質(zhì)細胞傾向于加速分化為最終功能失調(diào)的成熟神經(jīng)細胞，即皮層投射神經(jīng)元（cortical projection neuron），它們不能正常遷移以形成結(jié)構(gòu)良好的神經(jīng)回路。這些結(jié)果表明，致病的SYNGAP1變體會導(dǎo)致患者大腦皮層出現(xiàn)結(jié)構(gòu)混亂、神經(jīng)回路紊亂和神經(jīng)活動改變。

 

  洛杉磯兒童醫(yī)院臨床神經(jīng)學(xué)兒科助理教授Jonathan Santoro認為，這些發(fā)現(xiàn)最終可能為治療由SYNGAP1致病變體引起的疾病提供新的方法。