他們結(jié)合多種測(cè)序技術(shù)和實(shí)驗(yàn)手段，繪制了一幅詳盡的圖譜，展示了已知的冠狀動(dòng)脈疾病突變與受影響的生物學(xué)通路之間的關(guān)系。這項(xiàng)成果發(fā)表在《Nature》雜志上，為理解冠心病發(fā)病機(jī)制提供了新的視角。

 

  研究團(tuán)隊(duì)將焦點(diǎn)放在了血管內(nèi)皮細(xì)胞上，這些細(xì)胞排列在血管內(nèi)壁，對(duì)冠狀動(dòng)脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)具有重要影響。他們發(fā)現(xiàn)，一種與罕見(jiàn)血管疾病相關(guān)的關(guān)鍵生物學(xué)機(jī)制，也可能影響冠狀動(dòng)脈疾病的發(fā)生。

 

  研究過(guò)程的復(fù)雜性在于，要分析基因組中數(shù)百個(gè)區(qū)域如何單獨(dú)或共同作用，影響心臟病發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。為了解決這個(gè)問(wèn)題，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種名為“突變-基因-程序方法”（V2G2P）的技術(shù)。這種方法首先匹配了之前通過(guò)全基因組關(guān)聯(lián)研究識(shí)別的冠狀動(dòng)脈疾病位點(diǎn)與受這些突變影響的基因。然后，利用CRISPRi擾亂測(cè)序技術(shù)，系統(tǒng)地剔除數(shù)千個(gè)與冠狀動(dòng)脈疾病相關(guān)的基因，并觀察每個(gè)基因剔除后對(duì)其他基因表達(dá)的影響。

 

  通過(guò)對(duì)215,000個(gè)內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行測(cè)序，研究人員分析了2300個(gè)基因剔除如何影響每個(gè)細(xì)胞中其他20,000個(gè)基因的表達(dá)。利用機(jī)器學(xué)習(xí)算法，他們識(shí)別出了與冠狀動(dòng)脈疾病突變始終相關(guān)的生物學(xué)機(jī)制。

 

  值得注意的是，他們發(fā)現(xiàn)43個(gè)與冠狀動(dòng)脈疾病相關(guān)的突變體與一種罕見(jiàn)的大腦血管性疾病——大腦海綿狀血管瘤（CCM）的信號(hào)通路中的基因有關(guān)。這表明，參與CCM的基因的微小突變可能通過(guò)影響血管炎癥、血栓形成和內(nèi)皮組織結(jié)構(gòu)的完整性，增加冠狀動(dòng)脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

 

  此外，研究還揭示了TLNRD1基因在調(diào)節(jié)CCM信號(hào)通路中的新作用，并推測(cè)它可能參與了冠狀動(dòng)脈疾病和CCM的發(fā)生。未來(lái)的研究將進(jìn)一步探索攜帶這些突變的患者是否有不同的治療機(jī)會(huì)，并為CCM患者提供更好的遺傳檢測(cè)和風(fēng)險(xiǎn)分層策略。

 

  這項(xiàng)研究不僅關(guān)注了已知與冠狀動(dòng)脈疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的脂質(zhì)代謝機(jī)制，還深入探索了其他內(nèi)皮機(jī)制，這些機(jī)制目前尚無(wú)有效治療方法。通過(guò)這種方法，研究人員希望能夠揭示驅(qū)動(dòng)冠狀動(dòng)脈疾病風(fēng)險(xiǎn)的其他因素，并為開(kāi)發(fā)新型療法提供線索。

 

  總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究提出了一種新的模型來(lái)解釋人類冠狀動(dòng)脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)機(jī)制，并強(qiáng)調(diào)了常見(jiàn)和罕見(jiàn)血管疾病之間共享基因的重要性。此外，V2G2P方法的廣泛應(yīng)用前景也為探索其他多基因疾病的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素提供了新的策略。