最新一期國際知名雜志《Nature》發(fā)表了一篇題為“FOXO1 is a master regulator of memory programming in CAR T cells”的研究報告。斯坦福大學醫(yī)學院等機構(gòu)的科學家們發(fā)現(xiàn)，一種名為FOXO1的特殊蛋白質(zhì)，能顯著增強CAR-T細胞的生存能力和功能，為開發(fā)更高效的CAR-T細胞療法以及拓展其在治療難治性癌癥方面的應用提供了希望。
T細胞作為一類能識別和消滅病原體的特殊免疫細胞，在抗癌過程中起著至關(guān)重要的作用。然而，癌細胞往往能巧妙地逃避宿主免疫系統(tǒng)的檢測與攻擊。CAR-T細胞療法通過重新編程患者自身的T細胞，使其能夠識別并消除癌細胞，已成為治療某些類型淋巴瘤和白血病的有效手段。
然而，接受CAR-T細胞療法的患者中，僅有不到一半的人能在治療一年后維持痊愈狀態(tài)。其中一個重要原因是CAR-T細胞在患者體內(nèi)的存活時間相對較短，不足以徹底清除癌癥。已有研究表明，成功治愈的患者體內(nèi)往往存在著壽命更長、戰(zhàn)斗力更強的CAR-T細胞。
為了探索延長CAR-T細胞生存期的關(guān)鍵因素，研究者們將目光投向了記憶T細胞的生物學原理。記憶T細胞是一種能在體內(nèi)長期存在并保持功能的T細胞。其中，F(xiàn)OXO1蛋白因其能激活與T細胞記憶相關(guān)的基因而引起了研究者們的極大興趣。盡管之前的研究已經(jīng)在小鼠體內(nèi)揭示了FOXO1的作用，但在人類T細胞，特別是CAR-T細胞中的研究仍然相對匱乏。
研究團隊運用CRISPR技術(shù)，通過移除FOXO1來深入探討其在人類CAR-T細胞中的具體作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當FOXO1缺失時，CAR-T細胞在動物模型中失去了形成健康記憶細胞和抗擊癌癥的能力。這一發(fā)現(xiàn)有力地證明了FOXO1在調(diào)控記憶和抗癌活性中的重要作用。
隨后，研究人員采用特殊方法促使CAR-T細胞過度表達FOXO1，從而在動物模型中啟動了記憶基因的表達，并顯著增強了CAR-T細胞的持續(xù)存在和抗癌能力。然而，當研究人員過量表達另一種記憶增強因子時，CAR-T細胞的活性并未得到明顯改善，這進一步凸顯了FOXO1在延長T細胞壽命方面的獨特作用。
此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，患者樣本中FOXO1的活性可能與CAR-T細胞的持久性和長期的疾病控制密切相關(guān)，這提示FOXO1可能參與并影響臨床CAR-T細胞的治療效果。
研究者Weber表示，這些發(fā)現(xiàn)有望為改進CAR-T細胞療法的設(shè)計提供新的思路，從而使更多患者受益。目前，研究團隊正在通過聯(lián)合研究，分析那些具有特殊持久性的患者體內(nèi)的CAR-T細胞，以識別并利用諸如FOXO1等關(guān)鍵蛋白質(zhì)，進一步提高CAR-T細胞在患者體內(nèi)的持久性和治療效果。
綜上所述，本研究揭示了FOXO1過度表達能顯著提高CAR-T細胞的抗腫瘤活性，并強調(diào)了記憶重編程在優(yōu)化治療性T細胞狀態(tài)中的廣泛應用前景。這些成果為開發(fā)更高效、更持久的CAR-T細胞療法提供了重要的理論基礎(chǔ)和實踐指導。
