在探索阿爾茨海默病及相關(guān)癡呆（ADRD）的遺傳基礎(chǔ)方面，傳統(tǒng)的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）雖然取得了顯著進(jìn)展，但其對(duì)罕見(jiàn)變異的檢測(cè)能力有限，限制了我們對(duì)AD發(fā)病機(jī)制更深入的理解。近期，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院郁金泰團(tuán)隊(duì)與復(fù)旦大學(xué)類腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院程煒團(tuán)隊(duì)通過(guò)大規(guī)模全外顯子組關(guān)聯(lián)研究（ExWAS），在ADRD的遺傳學(xué)研究上取得了重要突破。

 

這項(xiàng)研究對(duì)54,569名中老年（40-69歲）參與者進(jìn)行了深入分析，這些參與者要么已被臨床診斷為ADRD，要么有ADRD家族史，屬于高危人群。通過(guò)ExWAS方法，研究團(tuán)隊(duì)成功鑒定出11個(gè)與ADRD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的罕見(jiàn)變異，其中包括5個(gè)全新的基因（FRMD8、DDX1、DNMT3L、MORC1和TGM2）和6個(gè)先前已有報(bào)道的基因（SORL1、GRN、PSEN1、ABCA7、GBA和ADAM10）。此外，研究還發(fā)現(xiàn)了2個(gè)與ADRD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的新常見(jiàn)變異（SLCO1C1和NDNF），進(jìn)一步豐富了ADRD的遺傳圖譜。

 

這些新發(fā)現(xiàn)的基因在生物學(xué)功能上具有顯著意義，它們主要富集在與β-淀粉樣蛋白（Aβ）積累、小膠質(zhì)細(xì)胞活動(dòng)以及海馬等關(guān)鍵腦區(qū)功能相關(guān)的通路上。這一發(fā)現(xiàn)不僅加深了我們對(duì)ADRD病理機(jī)制的理解，也為開(kāi)發(fā)新的治療策略提供了重要線索。

 

尤為值得關(guān)注的是，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)藥物靶向性分析，指出DDX1、DNMT3L、TGM2、SLCO1C1和NDNF這五個(gè)新基因可能是未來(lái)治療AD的有效藥物靶點(diǎn)。通過(guò)檢索現(xiàn)有藥物數(shù)據(jù)庫(kù)，研究人員發(fā)現(xiàn)這些基因已經(jīng)有一些潛在的藥物或化合物靶標(biāo)，特別是DDX1，已有高達(dá)245種相關(guān)藥物記錄，顯示出極高的藥物開(kāi)發(fā)潛力。

 

該研究的整體流程嚴(yán)謹(jǐn)而高效，從基因鑒定到生物功能分析，再到藥物靶向性驗(yàn)證，每一步都為揭示ADRD的遺傳病因和治療策略提供了新的視角。這一研究成果不僅擴(kuò)展了我們對(duì)ADRD遺傳基礎(chǔ)的認(rèn)識(shí)，也為未來(lái)的藥物研發(fā)和治療策略制定奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

 

隨著研究的深入和技術(shù)的不斷進(jìn)步，我們有理由相信，在不久的將來(lái)，基于這些新發(fā)現(xiàn)的基因和藥物靶點(diǎn)，我們能夠開(kāi)發(fā)出更加精準(zhǔn)、有效的AD治療方法，為患者帶來(lái)福音。