癌癥的轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)，是無數(shù)患者生命之路的“終局挑戰(zhàn)”。而在所有轉(zhuǎn)移部位中，肺部尤為“致命”——作為血流豐富的“第一站”，它常常成為癌細(xì)胞擴(kuò)散的首要靶點(diǎn)。盡管CAR-T細(xì)胞療法在血液腫瘤中大放異彩，但在實(shí)體瘤面前卻屢屢受挫：細(xì)胞難以浸潤、體內(nèi)存活時間短、系統(tǒng)性毒副作用強(qiáng)。
如今，一場顛覆性的治療革新正在悄然發(fā)生。近日，附屬第五醫(yī)院實(shí)驗(yàn)研究部黃曦教授團(tuán)隊(duì)在國際頂級期刊《自然·通訊(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)》（Nature Communications）發(fā)表重磅成果：他們成功研發(fā)出一種可吸入式基因遞送系統(tǒng)，無需體外制備、無需靜脈輸注，僅通過“吸入”即可在肺部原位生成抗癌超級巨噬細(xì)胞——CAR-M（嵌合抗原受體巨噬細(xì)胞），實(shí)現(xiàn)對肺轉(zhuǎn)移癌的精準(zhǔn)打擊與長期免疫監(jiān)視。
這項(xiàng)被稱為“CARmRNA@aCD206 sEVs”的技術(shù)，不僅為肺轉(zhuǎn)移患者帶來全新希望，更標(biāo)志著細(xì)胞免疫治療邁入“在體編程”新時代。
突破困局：從“體外制造”到“體內(nèi)重生”
傳統(tǒng)CAR-T或CAR-M療法需從患者體內(nèi)提取免疫細(xì)胞，在體外進(jìn)行基因改造、擴(kuò)增后再回輸，過程復(fù)雜、成本高昂。而靜脈回輸?shù)腃AR細(xì)胞大多被肝臟“截留”，真正抵達(dá)肺部的寥寥無幾。
黃曦教授團(tuán)隊(duì)另辟蹊徑，提出“原位改造”新策略：
與其把細(xì)胞拉出來改，不如把“基因工具(http://www.weberwork.com/sell/l_5/)”送進(jìn)去，直接在肺部現(xiàn)場“編程”巨噬細(xì)胞！
他們設(shè)計(jì)了一種工程化的小細(xì)胞外囊泡（small Extracellular Vesicles, sEVs），堪稱“智能納米快遞”：
外殼導(dǎo)航：表面搭載抗CD206單鏈抗體（aCD206 scFv），精準(zhǔn)識別并結(jié)合肺部豐富的巨噬細(xì)胞（CD206是其標(biāo)志性受體）；
內(nèi)核載貨：內(nèi)部封裝編碼CAR的mRNA，該CAR靶向在多種實(shí)體瘤（如肺癌、間皮瘤、卵巢癌）中高表達(dá)的間皮素（Mesothelin）抗原。
這種“CARmRNA@aCD206 sEV”通過霧化吸入給藥，可高效沉積于肺泡，被肺部巨噬細(xì)胞主動攝取。
在體“變身”：普通巨噬細(xì)胞→抗癌超級戰(zhàn)士
一旦進(jìn)入巨噬細(xì)胞，mRNA即被翻譯，細(xì)胞表面開始表達(dá)嵌合抗原受體（CAR），瞬間“升級”為CAR-M細(xì)胞。
這些原位生成的CAR-M展現(xiàn)出驚人戰(zhàn)斗力：
精準(zhǔn)識別：通過CAR特異性結(jié)合表達(dá)間皮素的腫瘤細(xì)胞；
強(qiáng)力吞噬：激活巨噬細(xì)胞的吞噬功能，直接“吃掉”癌細(xì)胞；
重塑微環(huán)境：分泌促炎因子，招募T細(xì)胞等免疫細(xì)胞，將“冷腫瘤”轉(zhuǎn)化為“熱腫瘤”；
長效免疫記憶：研究顯示，治療后小鼠體內(nèi)產(chǎn)生了持久的抗腫瘤免疫應(yīng)答，顯著預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)。
在肺轉(zhuǎn)移癌小鼠模型中，僅需數(shù)次吸入治療，即可顯著抑制多發(fā)性肺轉(zhuǎn)移灶生長，延長生存期，且未觀察到明顯毒性反應(yīng)。
三大優(yōu)勢：高效、安全、便捷
靶向精準(zhǔn)：sEV通過aCD206實(shí)現(xiàn)巨噬細(xì)胞特異性遞送，避免脫靶；
肺部富集：吸入給藥使藥物直接抵達(dá)病灶，生物利用度高，全身暴露少；
安全可控：mRNA為瞬時表達(dá)，CAR-M作用時間有限，降低長期毒性風(fēng)險(xiǎn)；
操作簡便：類似哮喘霧化治療，患者依從性高，適合門診或居家使用。
里程碑意義：開啟實(shí)體瘤免疫治療新范式
這項(xiàng)研究不僅是技術(shù)上的突破，更是理念的革新：
它首次實(shí)現(xiàn)在體、原位生成CAR-M細(xì)胞，繞開復(fù)雜細(xì)胞制備流程；
將吸入給藥與基因治療結(jié)合，為肺部疾病治療提供全新平臺；
為CAR技術(shù)進(jìn)軍實(shí)體瘤，尤其是轉(zhuǎn)移性肺癌、乳腺癌肺轉(zhuǎn)移、結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移等，開辟了可行路徑。
正如研究團(tuán)隊(duì)所言：“我們不再需要把細(xì)胞‘拉出來改造’，而是把‘改造指令’送進(jìn)去，讓身體自己生成抗癌戰(zhàn)士。”
