胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC），素有“癌王”之稱，因其隱匿性強(qiáng)、進(jìn)展迅猛、治療手段匱乏，患者確診后一年生存率僅25%，五年生存率不足5%。為何這種腫瘤如此“頑固”？其背后是否存在一個掌控全局的“指揮中心”？

 

近日，一場跨越中英的科研合作帶來了突破性答案。中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院張常華教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中山大學(xué)物理學(xué)院林紹珍教授、英國癌癥研究院（ICR）Axel Behrens院士團(tuán)隊(duì)，在國際頂級期刊《自然》（Nature）發(fā)表重磅研究，首次揭示骨橋蛋白（Osteopontin, SPP1）是維持胰腺癌細(xì)胞高度惡性與異質(zhì)性的“核心樞紐”，并成功通過靶向SPP1的抗體治療，在動物模型中顯著抑制腫瘤進(jìn)展、延長生存期，為這一“絕境之癌”點(diǎn)燃了新的希望。

 

“雙面腫瘤”之謎：上皮與間質(zhì)細(xì)胞的“致命共舞”

胰腺癌的難治，源于其高度異質(zhì)性。腫瘤內(nèi)部并非鐵板一塊，而是存在兩類截然不同的細(xì)胞亞群：

 

上皮樣腫瘤細(xì)胞：相對“溫和”，增殖較慢，對治療有一定敏感性；

間質(zhì)樣腫瘤細(xì)胞（Mesenchymal-like）：極具侵略性，易轉(zhuǎn)移、高耐藥、干細(xì)胞特性強(qiáng)，是復(fù)發(fā)與死亡的“罪魁禍?zhǔn)?rdquo;。

2022年，同一研究團(tuán)隊(duì)已在《自然》發(fā)表研究，發(fā)現(xiàn)間質(zhì)細(xì)胞分泌的GREM1蛋白能幫助上皮細(xì)胞維持其身份，揭示了細(xì)胞間“對話”的初步機(jī)制。但一個關(guān)鍵問題懸而未決：是什么在背后“撐腰”，維持這些兇險的間質(zhì)細(xì)胞的惡性狀態(tài)？

 

鎖定“幕后推手”：骨橋蛋白（SPP1）浮出水面

研究團(tuán)隊(duì)將目光投向腫瘤微環(huán)境中的分泌因子。通過對早期與晚期胰腺癌患者血液樣本的系統(tǒng)分析，他們發(fā)現(xiàn)：

 

晚期患者血液中骨橋蛋白（SPP1）水平顯著升高；

其濃度與腫瘤的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）程度高度正相關(guān)。

這提示SPP1可能正是維持間質(zhì)細(xì)胞惡性特征的關(guān)鍵因子。

 

為驗(yàn)證猜想，團(tuán)隊(duì)在高度模擬人類腫瘤的小鼠胰腺癌類器官模型中，精準(zhǔn)“敲除”了SPP1基因。結(jié)果令人振奮：

 

一旦SPP1失活，間質(zhì)樣腫瘤細(xì)胞大量消失；

類器官的成瘤能力與轉(zhuǎn)移潛能顯著下降。

這表明，SPP1并非旁觀者，而是驅(qū)動并維持胰腺癌惡性進(jìn)展的“總開關(guān)”。

 

繪制“細(xì)胞對話”網(wǎng)絡(luò)：一個精密的反饋閉環(huán)

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步解碼了SPP1如何在兩類細(xì)胞間“發(fā)號施令”。他們繪制出一個前所未有的三因子反饋調(diào)控網(wǎng)絡(luò)：

 

信號啟動：上皮樣腫瘤細(xì)胞分泌骨橋蛋白（SPP1）；

信號接收：SPP1與間質(zhì)樣腫瘤細(xì)胞表面的CD61受體結(jié)合；

信號放大：激活下游通路，促使間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生更多BMP2和GREM1蛋白；

信號反饋：GREM1反過來抑制BMP2，形成負(fù)反饋，從而穩(wěn)定上皮細(xì)胞的特性。

SPP1 → CD61 → BMP2/GREM1 → 反饋維持上皮細(xì)胞

 

這個由SPP1、BMP2、GREM1構(gòu)成的精密閉環(huán)，像一臺永不停止的“惡性循環(huán)引擎”，既維持了間質(zhì)細(xì)胞的侵略性，又保障了上皮細(xì)胞的持續(xù)存在，共同維系著腫瘤的異質(zhì)性與高適應(yīng)性。

 

療效驗(yàn)證：抗體“中和”SPP1，顯著延長生存期

理論突破后，團(tuán)隊(duì)立即推進(jìn)治療轉(zhuǎn)化。他們使用靶向SPP1的單克隆抗體對胰腺癌小鼠進(jìn)行治療，結(jié)果令人鼓舞：

 

治療組小鼠壽命顯著延長；

肝、肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率與數(shù)量大幅降低；

腫瘤生長受到有效控制。

尤為關(guān)鍵的是，SPP1是一種分泌蛋白，位于細(xì)胞外，更容易被抗體藥物靶向，且潛在副作用較小，具備極高的臨床轉(zhuǎn)化潛力。

 

多學(xué)科協(xié)同，開辟胰腺癌治療新紀(jì)元

本研究融合臨床醫(yī)學(xué)、生物物理學(xué)、分子生物學(xué)與腫瘤學(xué)，通過精巧的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與多維度模型構(gòu)建，首次系統(tǒng)闡明了胰腺癌細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控的核心機(jī)制。

 

三大突破意義：

 

理念革新：從“僅靶向上皮細(xì)胞”轉(zhuǎn)向“調(diào)控細(xì)胞間通訊(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)”，打破傳統(tǒng)治療局限；

靶點(diǎn)突破：SPP1成為治療胰腺癌的全新、可成藥靶點(diǎn)；

策略升級：為開發(fā)靶向腫瘤微環(huán)境的精準(zhǔn)療法提供了堅(jiān)實(shí)理論與實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，中國智慧閃耀國際舞臺

本研究由中山七院張常華教授與英國癌癥研究院Axel Behrens院士領(lǐng)銜，英國癌癥研究院李華福博士、中山七院藍(lán)林祥研究員、陳恒星特聘研究員為共同第一作者。研究還得到中山大學(xué)林紹珍教授團(tuán)隊(duì)在生物物理建模方面的關(guān)鍵支持，充分展現(xiàn)了多學(xué)科交叉融合的強(qiáng)大力量。