在腫瘤內(nèi)部，環(huán)境堪稱“煉獄”：缺氧、營養(yǎng)匱乏、代謝廢物堆積，尤其酸性水平異常升高。長期以來，人們認(rèn)為腫瘤的酸性環(huán)境是癌細(xì)胞瘋狂代謝的副產(chǎn)物，但一項發(fā)表于《科學(xué)》（Science）的最新研究揭示：酸，不僅是結(jié)果，更是癌細(xì)胞賴以生存與擴張的“戰(zhàn)略工具(http://www.weberwork.com/sell/l_5/)”。

 

癌細(xì)胞偏好通過糖酵解快速獲取能量，這一過程會大量產(chǎn)生乳酸，導(dǎo)致微環(huán)境pH值下降。然而，研究發(fā)現(xiàn)，這種酸性條件并非對癌細(xì)胞有害，反而觸發(fā)了一系列適應(yīng)性機制，使其在惡劣環(huán)境中更具生存優(yōu)勢。

 

為破解這一謎題，研究團隊開發(fā)了一種創(chuàng)新的CRISPR篩選方法，在體外模擬多種代謝壓力（如低糖、低氧、乳酸堆積等），系統(tǒng)性地敲除基因，尋找在不同壓力下維持癌細(xì)胞生長的關(guān)鍵基因。隨后，他們在小鼠體內(nèi)腫瘤中重復(fù)實驗，發(fā)現(xiàn)乳酸堆積條件下篩選出的基因譜與體內(nèi)腫瘤高度吻合。

 

進(jìn)一步實驗揭示，真正起作用的并非乳酸本身，而是其造成的低pH酸性環(huán)境。當(dāng)研究人員用其他方式人為酸化環(huán)境時，同樣觀察到癌細(xì)胞的適應(yīng)性增強。酸性環(huán)境如同一個代謝“總開關(guān)”，促使癌細(xì)胞從依賴糖酵解轉(zhuǎn)向線粒體呼吸，更高效地利用脂肪酸和氨基酸等替代能源(http://www.weberwork.com/sell/l_34/)。

 

關(guān)鍵機制在于一種名為DRP1的蛋白。在酸性條件下，DRP1活性被抑制，導(dǎo)致線粒體不再頻繁分裂，而是融合成延展的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。這種“超級線粒體”能更高效地進(jìn)行氧化磷酸化，支撐癌細(xì)胞在營養(yǎng)匱乏中持續(xù)增殖。

 

更令人震驚的是，酸性環(huán)境還能“抵消”其他壓力的打擊。例如，在正常pH下，缺乏葡萄糖會迅速抑制細(xì)胞生長；但在酸性環(huán)境中，癌細(xì)胞通過線粒體呼吸維持能量供應(yīng)(http://www.weberwork.com/sell/)，幾乎不受影響。酸，成了癌細(xì)胞的“多重壓力防護罩”。

 

“酸性環(huán)境不只是腫瘤代謝的廢料，它實際上是一種調(diào)控細(xì)胞能量路徑的生存策略。”研究共同通訊(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)作者Johannes Zuber博士指出。

 

這項研究顛覆了人們對腫瘤微環(huán)境的認(rèn)知，也為癌癥治療提供了新方向：例如，通過抑制酸適應(yīng)機制（如靶向DRP1或線粒體融合過程），可能迫使癌細(xì)胞重回“脆弱”的糖酵解依賴狀態(tài)，從而增強傳統(tǒng)化療或放療的殺傷效果。未來，對抗癌癥，或許不僅要“餓死”癌細(xì)胞，更要打破它們賴以生存的“酸性堡壘”。