在胚胎發(fā)育的幽暗深處，氧氣濃度遠低于外界環(huán)境。長期以來，這種“低氧狀態(tài)”被視為生理限制，甚至潛在威脅。然而，一項發(fā)表于《Cell Stem Cell》的突破性研究徹底顛覆了這一認知：缺氧，其實是人類肺臟早期發(fā)育中一項精準的“生物信號”——它不僅指導肺上皮祖細胞走向氣道分化，還通過一條明確的分子通路，決定細胞“成為誰”。
這項由肺發(fā)育與再生醫(yī)學領(lǐng)域團隊完成的研究，題為《Hypoxia promotes airway differentiation in the human lung epIT(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)helium》，利用人源肺類器官模型，首次系統(tǒng)揭示了低氧環(huán)境如何通過HIF-KLF軸，主導肺上皮細胞命運抉擇，為理解肺發(fā)育、肺纖維化等疾病提供了全新視角。
低氧=分化開關(guān)：7-9周胚胎肺祖細胞的“氧氣識字能力”
研究團隊從人類組織中構(gòu)建了孕早期（7-9周）肺上皮祖細胞的類器官模型，模擬肺發(fā)育初期的微環(huán)境。他們發(fā)現(xiàn)，這些祖細胞對氧氣濃度極為敏感，仿佛“讀懂”了氧氣的指令：
常氧（21% O?）下：祖細胞保持未分化狀態(tài)，自我更新，維持干細胞特性；
低氧（2% O?）下：細胞迅速啟動分化程序，大量生成基底細胞、分泌細胞、神經(jīng)內(nèi)分泌細胞等氣道上皮細胞類型；
更關(guān)鍵的是，它們主動抑制向肺泡細胞（如AT2細胞）分化，即使在添加肺泡誘導因子的培養(yǎng)基中，缺氧仍能“壓倒性”地阻斷肺泡發(fā)育路徑。
這種效應呈現(xiàn)劑量依賴性：2%缺氧的促氣道分化作用顯著強于5%缺氧，說明缺氧信號越強，氣道發(fā)育的驅(qū)動力越猛。這一發(fā)現(xiàn)與胚胎體內(nèi)氣道形成期局部組織氧分壓降低的生理特征高度吻合，提示缺氧是內(nèi)源性發(fā)育程序的一部分。
解碼“氧氣信號”：HIF通路是核心指揮官
為了追蹤缺氧信號如何被細胞“聽見”，研究團隊使用了HRE-ODD-GFP報告系統(tǒng)（對缺氧響應元件敏感的熒光標記），證實低氧能迅速激活缺氧誘導因子通路（HIF）。
更令人振奮的是：在常氧條件下，使用PHD抑制劑羅沙司他（Roxadustat，臨床用于治療貧血）穩(wěn)定HIFα蛋白，竟能完全模擬缺氧效應——祖細胞同樣向氣道細胞分化。這表明，HIF的激活足以驅(qū)動氣道命運決定，無需真正缺氧。
通過靶向DamID-seq技術(shù)，研究人員繪制了HIF1α與HIF2α的全基因組結(jié)合圖譜，發(fā)現(xiàn)：
兩者共享4210個靶基因，存在廣泛協(xié)同；
但分工明確：
HIF1α 主導調(diào)控WNT信號通路相關(guān)基因，推動廣泛性氣道分化；
HIF2α 則精準靶向SCGB3A2等氣道分泌細胞標志物，并促進基底細胞形成。
功能驗證顯示：
敲除HIF1α，氣道標志物表達大幅下降，分化受阻；
敲除HIF2α，基底細胞生成減少，而分泌細胞和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞反而增多——說明HIF2α還抑制非目標譜系，確保分化方向精準。
執(zhí)行者現(xiàn)身：KLF4與KLF5是HIF的“下游打手”
順著HIF的調(diào)控鏈條，研究團隊發(fā)現(xiàn)了兩個關(guān)鍵效應分子——KLF4和KLF5（Krüppel樣因子）：
KLF4：主要受HIF2α調(diào)控，促進基底細胞與分泌細胞分化；
KLF5：是HIF1α與HIF2α的共同靶點，同樣推動氣道命運，但對肺泡命運的抑制作用更強。
即使在化學(http://www.weberwork.com/sell/l_9/)誘導的氣道分化體系中，敲除KLF4或KLF5，氣道細胞生成均顯著減弱。這說明，無論是缺氧信號還是化學信號，最終都匯聚到KLF4/5這一共同執(zhí)行節(jié)點，它們是氣道發(fā)育的“終末效應器”。
驚人發(fā)現(xiàn)：缺氧能“重編程”成熟肺泡細胞
最令人意外的是，缺氧的影響不止于發(fā)育期祖細胞——它甚至能逆轉(zhuǎn)成熟細胞的身份。
研究發(fā)現(xiàn)：
無論是胎兒還是成人來源的AT2細胞（肺泡Ⅱ型細胞，負責分泌表面活性物質(zhì)并作為肺泡干細胞），
在長期低氧環(huán)境下，都會逐漸丟失AT2標志物（如SFTPC、HOPX），
并獲得基底細胞特征（如KRT5、TP63），甚至轉(zhuǎn)化為在肺纖維化中常見的“異?；讟蛹毎?rdquo;。
更關(guān)鍵的是：
當將這些細胞恢復至常氧環(huán)境，部分肺泡特征可恢復，但那些異常的基底樣細胞會持續(xù)存在；
而使用HIF2α特異性抑制劑，則能顯著逆轉(zhuǎn)這一身份轉(zhuǎn)變，阻止基底樣細胞的形成。
這表明，HIF2α是驅(qū)動肺泡細胞“去分化”和“異常轉(zhuǎn)分化”的關(guān)鍵因子。
從發(fā)育到疾?。阂粭l通路，兩種命運
這項研究首次清晰描繪出一條貫穿肺發(fā)育與疾病的分子主線：
低氧 → HIF1α/HIF2α激活 → KLF4/KLF5上調(diào) → 氣道分化（生理性）或肺泡細胞身份喪失（病理性）
它不僅解答了“為何肺氣道在低氧環(huán)境中優(yōu)先發(fā)育”這一根本問題，更揭示了肺纖維化等慢性肺病的潛在機制：持續(xù)的局部缺氧（如在纖維化病灶中）可能通過HIF2α-KLF軸，迫使AT2細胞“改頭換面”，變成致病性的基底樣細胞，加劇組織損傷與瘢痕形成。
未來展望：調(diào)控“氧氣通路”，治療肺病的新策略
這項研究為多種肺部疾病的治療打開了新思路：
肺發(fā)育障礙：通過調(diào)控HIF通路，可能促進早產(chǎn)兒氣道成熟；
肺纖維化：開發(fā)HIF2α抑制劑，阻止AT2細胞異常轉(zhuǎn)化，或成為新型抗纖維化療法；
肺再生醫(yī)學：在體外構(gòu)建肺組織時，利用低氧-HIF-KLF軸，精準引導類器官向特定上皮類型分化。
正如研究者所言：“我們曾以為缺氧是傷害，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)它也是指令。細胞的命運，可能就寫在氧氣的濃度里。”
未來，或許我們不再只是“供氧”，而是學會“用氧”——通過精準調(diào)控HIF通路，讓肺組織在損傷后重新“聽懂”發(fā)育的信號，找回健康的模樣。
