馬薩諸塞大學(xué)的研究人員在《Science Translational Medicine》期刊上發(fā)表了一篇題為“Nanoparticle delivery of innate immune agonists combined wIT(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)h senescence-inducing agents promotes T cell control of pancreatic cancer”的研究論文。研究展示了納米顆粒遞送先天免疫激動劑（如STING激動劑和TLR4激動劑）與衰老誘導(dǎo)劑（如MEK抑制劑和CDK4/6抑制劑）結(jié)合使用，能夠顯著促進T細(xì)胞對胰腺癌的控制，產(chǎn)生強大的T細(xì)胞驅(qū)動和I型干擾素介導(dǎo)的腫瘤消退及長期生存。

 

先前的研究已經(jīng)顯示，針對RAS信號通路的療法，例如MEK抑制劑曲美替尼和CDK4/6抑制劑帕柏西利的聯(lián)合使用，可以在不同類型的癌癥模型中誘導(dǎo)不同的SASP（衰老相關(guān)分泌表型），進而引發(fā)不同的免疫反應(yīng)。在胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）模型中，這種聯(lián)合療法通過誘導(dǎo)血管重塑和內(nèi)皮細(xì)胞激活，增強了化療藥物的遞送、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)運以及抗PD-1免疫檢查點阻斷療法的效果。

 

盡管STING激動劑在體外和體內(nèi)研究中顯示出了增強抗腫瘤免疫反應(yīng)的潛力，但其臨床應(yīng)用受到諸如藥代動力學(xué)特性不佳、系統(tǒng)給藥時可能出現(xiàn)的毒性和免疫抑制效應(yīng)以及在某些腫瘤部位難以實現(xiàn)腫瘤內(nèi)注射等因素的限制。為此，研究團隊開發(fā)了基于脂質(zhì)的納米顆粒來遞送STING激動劑，旨在改善這些局限性。納米顆粒不僅裝載了STING激動劑cdGMP，還裝載了TLR4激動劑MPLA，以進一步增強Ⅰ型干擾素反應(yīng)。

 

在黑色素瘤和三陰性乳腺癌的小鼠模型中，系統(tǒng)性共遞送STING和TLR4激動劑的納米顆粒能夠進入血管化不良的腫瘤微環(huán)境中，并導(dǎo)致更高的IFN-β產(chǎn)生。這種免疫-納米顆粒療法誘導(dǎo)了強大的先天免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，抑制了腫瘤生長并延長了生存期。

 

在本研究中，研究人員在PDAC小鼠模型中評估了這種聯(lián)合治療策略的效果。他們發(fā)現(xiàn)，這種治療策略通過激活I(lǐng)型干擾素和其他促炎信號通路，增加了腫瘤細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞的抗原呈遞，并激活了先天免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)。這種雙管齊下的治療方法產(chǎn)生了強大的T細(xì)胞驅(qū)動和I型干擾素介導(dǎo)的腫瘤消退和長期生存效果，為PDAC的治療提供了新的策略。

 

這項研究強調(diào)了將局部免疫激動劑遞送與系統(tǒng)性腫瘤靶向治療相結(jié)合的重要性，這可能為胰腺癌的臨床治療帶來革命性的進步。