近日，韓國研究者們在《科學免疫學》（*Science Immunology*）期刊上發(fā)表了一項重要研究成果，揭示了癌細胞通過細胞接觸反制理想狀態(tài)下的又一重機制：人體內(nèi)多種實體瘤都存在連接蛋白-4（CNTN-4）的過表達，它會與T細胞表面的淀粉樣前體蛋白（APP）結(jié)合，抑制T細胞與癌細胞的接合（conjugation）并下調(diào)T細胞的激活狀態(tài)。因此，CNTN4-APP是一個值得靶向的免疫抑制性通路。

 

#### 研究背景

 

淀粉樣前體蛋白（APP）和連接蛋白-4（CNTN-4）在阿爾茨海默?。ˋD）研究中較為知名，但它們在癌癥領域的研究較少。韓國研究者們的初步分析顯示，至少有13種實體瘤（共分析21種）組織的CNTN4強陽性（≥1+）率超過了50%。這一發(fā)現(xiàn)提示，CNTN4在癌癥領域可能被忽視了太久。

 

#### 研究方法與結(jié)果

 

1. **癌細胞的CNTN4表達**：

   - 研究者們敲除癌細胞的Cntn4或使其過表達，發(fā)現(xiàn)癌細胞增殖速率、遷移能力和侵襲性等關鍵特征并未顯著改變。

   - 然而，過表達Cntn4會使癌細胞的凋亡通路和TNF-α等炎癥應答通路顯著下調(diào)。

 

2. **CNTN4對T細胞的影響**：

   - 用重組CNTN4蛋白處理激活的T細胞，可直接抑制T細胞增殖和細胞因子分泌兩大關鍵功能，效果甚至比重組PD-L1更強。

   - 進一步的實驗和染色質(zhì)免疫沉淀（ChIP）分析顯示，重組CNTN4抑制T細胞的機制主要是在T細胞激活時阻礙轉(zhuǎn)錄因子p65和NFATc1轉(zhuǎn)位入核，結(jié)合到IFN-γ和TNF-α兩大關鍵細胞因子的編碼基因啟動子部位。

   - 同時，CNTN4還會通過抑制關鍵蛋白的磷酸化，干擾T細胞受體（TCR）信號級聯(lián)。

 

3. **T細胞表面的受體**：

   - 研究者們采用在人類質(zhì)膜蛋白庫中篩選的方法，找到了兩種能與CNTN4結(jié)合的APP同源異構(gòu)體（APP770/751）。

   - 重組CNTN4與表達APP的T細胞結(jié)合，類似于PD-1/L1的相互作用。

 

4. **功能驗證**：

   - 特異性敲除T細胞的App，可顯著增強T細胞對癌細胞的黏附能力、細胞毒性和T細胞本身的增殖能力，全方面上調(diào)抗腫瘤免疫應答。

   - APP和CNTN4在細胞外的相互作用可能對T細胞功能影響更明顯。

   - 以APP為靶標設計的單抗，也可以起到與抗CNTN4單抗相似的抑癌效果。

 

#### 臨床意義

 

研究者們分析了胃癌、肺癌等常見實體瘤患者的數(shù)據(jù)，證實CNTN4表達水平與免疫激活標志物（GZMB、CXCL9/10等）及接受免疫治療患者的生存預后大多呈負相關性。APP表達水平也與患者治療應答有關，說明CNTN4-APP相互作用可能參與了當前免疫治療的耐藥。

 

#### 結(jié)論與展望

 

1. **CNTN4-APP相互作用的實錘**：

   - CNTN4在多種實體瘤中過表達，通過與T細胞表面的APP結(jié)合，抑制T細胞功能，從而形成一個新的免疫抑制性通路。

 

2. **潛在的治療策略**：

   - 抗CNTN4或抗APP單抗既可以與PD-1/L1抑制劑協(xié)同增效，也有望作為免疫后線治療使用，特別是對CNTN4或APP高表達、當前預后可能較差的患者。

 

3. **未來方向**：

   - 進一步研究CNTN4-APP相互作用的詳細機制，開發(fā)更有效的靶向治療策略。

   - 探索CNTN4和APP在不同癌癥類型中的表達模式和功能，為個性化治療提供依據(jù)。

 

總之，這項研究揭示了CNTN4-APP相互作用在癌癥免疫抑制中的重要作用，為開發(fā)新的免疫治療策略提供了新的靶點和思路。