研究背景與重要性
在一項發(fā)表于2024年11月29日《Science》期刊上的研究中，來自法國國家科學(xué)研究中心、法國國家健康與醫(yī)學(xué)研究院、斯特拉斯堡大學(xué)和密歇根大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員，利用先進(jìn)的顯微鏡技術(shù)，詳細(xì)成像并解析了細(xì)菌核糖體如何招募新合成的mRNA以開始蛋白質(zhì)合成的過程。這一過程對于理解基因表達(dá)的基本機(jī)制至關(guān)重要，并可能為開發(fā)新的抗菌策略提供理論基礎(chǔ)。
研究方法與發(fā)現(xiàn)
論文共同通訊(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)作者Albert Weixlbaumer將這一過程比作一本書被送到讀者手中的方式。“了解核糖體如何捕獲或‘招募’mRNA是接下來發(fā)生的所有事情的先決條件。”研究人員通過低溫電鏡（cryo-EM）和其他先進(jìn)技術(shù)，如單分子熒光顯微鏡，觀察到了RNA聚合酶（RNAP）與核糖體之間的耦合機(jī)制，以及mRNA是如何被遞送給核糖體的。
- **RNAP的雙重錨定機(jī)制**：研究表明，RNAP使用兩個不同的錨點來拴住核糖體，確保其站穩(wěn)腳跟并啟動蛋白合成。一個錨點涉及核糖體蛋白bS1與mRNA的anti-SD序列結(jié)合，另一個則通過轉(zhuǎn)錄因子NusG或其變體RfaH與核糖體mRNA進(jìn)入通道的連接。
- **mRNA的高效傳遞**：當(dāng)核糖體蛋白bS1存在時，從RNAP出來的新生mRNA能夠更有效地與核糖體小亞基（30S）結(jié)合，這有助于mRNA展開并準(zhǔn)備好進(jìn)行翻譯。此外，NusG或RfaH的存在也為mRNA提供了另一條通往核糖體的路徑，增加了系統(tǒng)的冗余性和穩(wěn)定性。
- **實驗驗證**：為了確認(rèn)這些發(fā)現(xiàn)，研究人員不僅使用了純化的成分進(jìn)行了體外重建實驗，還通過多種實驗系統(tǒng)驗證了這些成分的行為是否一致。例如，他們用不同顏色的熒光標(biāo)簽標(biāo)記新生RNA和核糖體，從而能夠在高倍顯微鏡下追蹤這些分子機(jī)器的工作速度及其動力學(xué)特性。
新型抗生素開發(fā)的潛力
了解這些基本過程為開發(fā)靶向細(xì)菌蛋白合成特定途徑的新型抗生素提供了巨大潛力。傳統(tǒng)抗生素通常靶向核糖體或RNAP，但細(xì)菌可以通過進(jìn)化和變異對抗這些藥物產(chǎn)生抗藥性。基于這項研究的新知識，科學(xué)家們希望通過同時干擾多個關(guān)鍵步驟——比如RNAP、核糖體和mRNA之間的界面——來克服這種抗藥性問題。
論文共同第一作者Adrien Chauvier指出，“我們可以靶向這個界面，特別是 RNAP、核糖體和 mRNA 之間的界面，通過使用一種化合物來干擾這種復(fù)合物的招募或穩(wěn)定性。”
結(jié)語
這項研究不僅加深了我們對原核生物中轉(zhuǎn)錄和翻譯耦合的理解，還展示了跨學(xué)科合作和技術(shù)進(jìn)步的力量。未來的研究將繼續(xù)探索這種復(fù)雜分子機(jī)器的具體工作原理，尋找更多潛在的藥物靶點，為解決全球性的抗生素耐藥性危機(jī)提供新的解決方案。
綜上所述，該研究揭示了細(xì)菌核糖體招募mRNA的分子基礎(chǔ)，強(qiáng)調(diào)了RNAP與核糖體之間耦合的重要性，并提出了針對這一過程開發(fā)新型抗生素的可能性。隨著進(jìn)一步的研究，我們有望看到更多創(chuàng)新療法出現(xiàn)，用于治療由細(xì)菌引起的疾病。
