近年來(lái)，嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法在血液腫瘤和部分自身免疫疾病的治療中展現(xiàn)出巨大潛力。然而，傳統(tǒng)CAR-T療法依賴(lài)于體外復(fù)雜、昂貴且耗時(shí)的制備流程，嚴(yán)重限制了其臨床應(yīng)用的可及性與規(guī)模化。2025年6月，賓夕法尼亞大學(xué)與由其研究人員創(chuàng)立的生物技術(shù)公司(http://www.weberwork.com/company/) Capstan Therapeutics 在 Science 雜志上發(fā)表最新研究成果【2】，展示了其原位生成CAR-T細(xì)胞的新技術(shù)平臺(tái)——in vivo CAR-T，并在臨床前動(dòng)物模型中驗(yàn)證了其安全性和有效性。
該研究基于此前2022年初首次報(bào)道的技術(shù)基礎(chǔ)【1】，通過(guò)脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送mRNA，在體內(nèi)直接重編程T細(xì)胞，使其表達(dá)CAR蛋白，從而靶向特定病變細(xì)胞。這一方法類(lèi)似于mRNA疫苗的注射方式，僅需簡(jiǎn)單靜脈注射即可實(shí)現(xiàn)CAR-T細(xì)胞的體內(nèi)生成，有望解決傳統(tǒng)CAR-T療法面臨的成本高、周期長(zhǎng)、個(gè)性化生產(chǎn)復(fù)雜等瓶頸問(wèn)題。
技術(shù)亮點(diǎn)：專(zhuān)有靶向脂質(zhì)納米顆粒（tLNP）系統(tǒng)
研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種新型可電離脂質(zhì) L829 并優(yōu)化了脂質(zhì)納米顆粒（tLNP）配方，使其在肝臟中的積累顯著降低，并通過(guò)表面偶聯(lián)抗體實(shí)現(xiàn)了對(duì)脾臟中特定免疫細(xì)胞的精準(zhǔn)靶向。
CD8+ T細(xì)胞特異性改造：為避免CD4+ T細(xì)胞可能引發(fā)的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）等不良反應(yīng)，研究團(tuán)隊(duì)將anti-CD8抗體偶聯(lián)至LNP表面（稱(chēng)為CD8-L829-tLNP），以?xún)?yōu)先靶向CD8+ T細(xì)胞。
高效CAR表達(dá)與功能活性：CD8-L829-tLNP成功將優(yōu)化后的 anti-CD19 CAR mRNA 遞送至人源化小鼠模型的CD8+ T細(xì)胞中，誘導(dǎo)其表達(dá)功能性CAR蛋白，具備抗原特異性的細(xì)胞毒性和增殖能力。
臨床前實(shí)驗(yàn)：B細(xì)胞清除與腫瘤控制效果顯著
1. 在人源化小鼠模型中快速清除B細(xì)胞
靜脈注射CD8-L829-tLNP-CD19后，1小時(shí)內(nèi)脾臟B細(xì)胞開(kāi)始減少，3小時(shí)幾乎完全清除；
每3天注射一次，共3次，可在長(zhǎng)達(dá)14天內(nèi)維持B細(xì)胞耗竭狀態(tài)；
CAR表達(dá)主要局限于CD8+ T細(xì)胞，幾乎不在CD4+ T細(xì)胞中表達(dá)，安全性良好。
2. 在白血病模型中有效抑制腫瘤生長(zhǎng)
在人源化白血病異種移植小鼠模型中，接受CD8-L829-tLNP-CD19治療的小鼠表現(xiàn)出顯著的腫瘤控制效果；
30微克劑量組在首次注射后2天內(nèi)使5只小鼠中的4只腫瘤基本清除，第二次注射后全部清除。
非人靈長(zhǎng)類(lèi)模型驗(yàn)證：B細(xì)胞深度清除與免疫系統(tǒng)“重啟”
為了評(píng)估其在具有更高轉(zhuǎn)化相關(guān)性動(dòng)物模型中的療效與安全性，研究團(tuán)隊(duì)在食蟹猴中進(jìn)行了進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)：
使用anti-CD20 CAR替代anti-CD19，以適配非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物；
CD8-L829-tLNP-CD20成功靶向并清除食蟹猴體內(nèi)表達(dá)CD20的B細(xì)胞；
接受三劑注射后，血液和組織中的B細(xì)胞被深度清除，記憶B細(xì)胞幾乎完全消失；
B細(xì)胞在停藥后約35天恢復(fù)，但多為幼稚型B細(xì)胞，提示免疫系統(tǒng)被“重置”；
總體耐受性良好，但在較高劑量組出現(xiàn)一例類(lèi)似噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥（HLH）的副作用；
研究團(tuán)隊(duì)隨后嘗試兩劑方案，結(jié)果顯示療效相當(dāng)，同時(shí)顯著降低了IL-6升高等潛在風(fēng)險(xiǎn)。
CPTX2309進(jìn)入臨床階段：首個(gè)人體內(nèi)CAR-T療法開(kāi)啟新時(shí)代
2025年6月11日，Capstan Therapeutics宣布其首個(gè)體內(nèi)生成CAR-T產(chǎn)品(http://www.weberwork.com/invest/) CPTX2309（anti-CD19 in vivo CAR-T） 正式啟動(dòng)1期臨床試驗(yàn)，用于治療B細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫疾病，標(biāo)志著該技術(shù)從實(shí)驗(yàn)室走向臨床的關(guān)鍵一步。
由于全球約有10%人口受自身免疫疾病影響，其中僅美國(guó)就有超過(guò)2000萬(wàn)患者，傳統(tǒng)的CAR-T療法因高昂成本和復(fù)雜的操作流程難以廣泛普及。而in vivo CAR-T技術(shù)無(wú)需體外制備、無(wú)需淋巴細(xì)胞清除化療、無(wú)需病毒載體，具備成為“現(xiàn)貨型”、“可擴(kuò)展型”治療產(chǎn)品的潛力，尤其適用于慢性、長(zhǎng)期管理的疾病場(chǎng)景。
展望未來(lái)：邁向“通用型”體內(nèi)CAR-T療法
這項(xiàng)研究不僅為B細(xì)胞惡性腫瘤和自身免疫疾病提供了新的治療策略，更為未來(lái)CAR-T療法的革新指明了方向：
無(wú)需個(gè)體化制備：擺脫傳統(tǒng)CAR-T療法對(duì)自體T細(xì)胞提取、擴(kuò)增和基因編輯的依賴(lài)；
可重復(fù)給藥：體內(nèi)生成CAR-T細(xì)胞后，仍可通過(guò)多次注射進(jìn)行補(bǔ)充或調(diào)控；
更廣適應(yīng)癥拓展：除B細(xì)胞疾病外，該平臺(tái)有望拓展至其他癌癥、實(shí)體瘤及更多類(lèi)型的免疫疾?。?/div>
降低治療門(mén)檻：可在非專(zhuān)業(yè)醫(yī)療中心實(shí)施，大幅提高治療可及性。
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