近日，來自伊利諾伊大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家在國(guó)際頂級(jí)期刊 Nature 上發(fā)表了一項(xiàng)重要研究成果，題為 “Gut inflammation promotes microbiota-specific CD4 T cell-mediated neuroinflammation”。該研究首次系統(tǒng)揭示了腸道共生菌群特異性CD4+ T細(xì)胞（Tcomm細(xì)胞）如何通過免疫激活和分子模擬機(jī)制，跨越腸道屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS），引發(fā)神經(jīng)炎癥的過程，并為理解腸-腦軸調(diào)控及神經(jīng)免疫疾病提供了新的理論基礎(chǔ)。
研究背景：腸道與大腦的“對(duì)話”
越來越多的研究表明，腸道微生物群不僅影響局部免疫穩(wěn)態(tài)，還可能通過“腸-腦軸”調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能與疾病進(jìn)展。然而，腸道菌群如何具體參與神經(jīng)炎癥的發(fā)生，其機(jī)制尚不明確。本研究聚焦于一種特定類型的CD4+ T細(xì)胞——腸道菌群特異性T細(xì)胞（Tcomm細(xì)胞），探索它們?cè)谀c道炎癥與神經(jīng)炎癥之間的橋梁作用。
實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與方法
研究人員采用多種基因工程小鼠模型和先進(jìn)實(shí)驗(yàn)技術(shù)，構(gòu)建了一個(gè)多維度的研究體系：
動(dòng)物模型：包括TCR7B8轉(zhuǎn)基因小鼠、Rag2−/−免疫缺陷小鼠；
微生物干預(yù)：使用抗生素清除分段絲狀菌（SFB）；
實(shí)驗(yàn)技術(shù)：流式細(xì)胞術(shù)、單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）、免疫組織化學(xué)(http://www.weberwork.com/sell/l_9/)染色等；
關(guān)鍵操作：將TCR7B8轉(zhuǎn)基因CD4+ T細(xì)胞移植至Rag2−/−小鼠體內(nèi)，觀察其在腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分布與活性。
關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：Tcomm細(xì)胞從腸道到大腦的致病路徑
1. 腸道炎癥誘導(dǎo)Tcomm細(xì)胞活化并遷移至CNS
在腸道炎癥背景下，Tcomm細(xì)胞被腸道共生菌（如SFB）激活，并獲得遷移能力，突破血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。
2. 分子模擬機(jī)制導(dǎo)致Tcomm細(xì)胞在CNS中再激活
這些原本識(shí)別腸道菌群抗原的Tcomm細(xì)胞，在CNS中通過分子模擬機(jī)制（molecular mimicry）識(shí)別宿主蛋白衍生的抗原，從而被再次激活。
3. 促炎因子釋放，驅(qū)動(dòng)神經(jīng)炎癥發(fā)生
激活后的Tcomm細(xì)胞分泌大量促炎細(xì)胞因子，包括：
GM-CSF
IFNγ
IL-17A
這些因子進(jìn)一步激活小膠質(zhì)細(xì)胞，放大神經(jīng)炎癥反應(yīng)。
4. 雙通路機(jī)制加劇神經(jīng)炎癥
研究發(fā)現(xiàn)，Tcomm細(xì)胞在CNS中可采取兩種不同的致病機(jī)制：
IL-23R依賴的腦炎性程序：促進(jìn)Th1/Th17分化，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)；
IL-23R非依賴的GM-CSF產(chǎn)生路徑：直接激活小膠質(zhì)細(xì)胞，推動(dòng)神經(jīng)損傷。
動(dòng)物模型驗(yàn)證：從機(jī)制到表型的完整證據(jù)鏈
在人源化小鼠模型中，研究人員觀察到：
靜脈注射CD8-L829-tLNP-CD19后，脾臟B細(xì)胞在3小時(shí)內(nèi)幾乎完全清除；
每3天注射一次，共三次，可在長(zhǎng)達(dá)14天內(nèi)維持B細(xì)胞耗竭；
CAR表達(dá)主要集中在CD8+ T細(xì)胞，安全性良好。
此外，在白血病異種移植模型中，接受治療的小鼠腫瘤迅速消退，表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗腫瘤效果。
非人靈長(zhǎng)類模型驗(yàn)證：B細(xì)胞清除與免疫系統(tǒng)重置
為了評(píng)估該技術(shù)在更接近人類的模型中的表現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)在食蟹猴中進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)：
使用anti-CD20 CAR替代anti-CD19以適配非人靈長(zhǎng)類；
觀察到血液和組織中B細(xì)胞被深度清除，記憶B細(xì)胞幾乎消失；
B細(xì)胞在停藥約35天后恢復(fù)，但多為幼稚型，提示免疫系統(tǒng)被“重啟”；
總體耐受性良好，但在較高劑量組出現(xiàn)一例類似噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥（HLH）的副作用；
兩劑方案療效相當(dāng)，且顯著降低不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。
臨床轉(zhuǎn)化：CPTX2309開啟體內(nèi)CAR-T療法新時(shí)代
Capstan Therapeutics于2025年6月宣布，其首個(gè)基于該平臺(tái)開發(fā)的體內(nèi)CAR-T產(chǎn)品(http://www.weberwork.com/invest/) CPTX2309（anti-CD19 in vivo CAR-T） 正式啟動(dòng)1期臨床試驗(yàn)，用于治療B細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫疾病，標(biāo)志著該技術(shù)邁入臨床階段。
由于全球約有10%人口受自身免疫疾病影響，其中僅美國(guó)就有超過2000萬患者，傳統(tǒng)的CAR-T療法因高昂成本和復(fù)雜的操作流程難以廣泛普及。而in vivo CAR-T技術(shù)無需體外制備、無需淋巴細(xì)胞清除化療、無需病毒載體，具備成為“現(xiàn)貨型”、“可擴(kuò)展型”治療產(chǎn)品的潛力，尤其適用于慢性、長(zhǎng)期管理的疾病場(chǎng)景。
展望未來：邁向“通用型”體內(nèi)CAR-T療法
這項(xiàng)研究不僅為B細(xì)胞惡性腫瘤和自身免疫疾病提供了新的治療策略，更為未來CAR-T療法的革新指明了方向：
無需個(gè)體化制備：擺脫傳統(tǒng)CAR-T療法對(duì)自體T細(xì)胞提取、擴(kuò)增和基因編輯的依賴；
可重復(fù)給藥：體內(nèi)生成CAR-T細(xì)胞后，仍可通過多次注射進(jìn)行補(bǔ)充或調(diào)控；
更廣適應(yīng)癥拓展：除B細(xì)胞疾病外，該平臺(tái)有望拓展至其他癌癥、實(shí)體瘤及更多類型的免疫疾病；
降低治療門檻：可在非專業(yè)醫(yī)療中心實(shí)施，大幅提高治療可及性。
