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《Science Advances》重磅研究：幽門(mén)螺桿菌毒力因子CagA，竟能抑制阿爾茨海默病與帕金森病相關(guān)蛋白聚集——癌癥與癡呆之間，藏著一個(gè)意想不到的“橋梁”

在醫(yī)學(xué)界，幽門(mén)螺桿菌（Helicobacter pylori）長(zhǎng)期被視為一種“壞蛋”細(xì)菌。它因長(zhǎng)期感染胃部、引發(fā)慢性胃炎、消化性潰瘍，甚至導(dǎo)致胃癌而臭名昭著。其中，其關(guān)鍵毒力因子 CagA（Cytotoxin-associated gene A）更是被廣泛認(rèn)為是一種致癌分子。

然而，近日一項(xiàng)由瑞典卡羅林斯卡學(xué)院 Chen Gefei 教授領(lǐng)銜的研究，發(fā)表于《Science Advances》，卻帶來(lái)了出人意料的重大發(fā)現(xiàn)：

CagA不僅不促進(jìn)阿爾茨海默病和帕金森病相關(guān)蛋白的聚集，反而能強(qiáng)力地抑制這些致病性淀粉樣蛋白的異常沉積！

這一發(fā)現(xiàn)，首次揭示了幽門(mén)螺桿菌可能參與神經(jīng)退行性疾病調(diào)控的新機(jī)制，并為阿爾茨海默?。ˋD）、帕金森?。≒D）等疾病的治療提供了全新的潛在靶點(diǎn)。

意外發(fā)現(xiàn)：CagA竟能“反向操作”，抑制淀粉樣蛋白聚集

研究背景：從細(xì)菌生物膜到神經(jīng)疾病蛋白

淀粉樣蛋白聚集不僅是某些細(xì)菌形成生物膜的關(guān)鍵過(guò)程，也與多種人類(lèi)重大疾病密切相關(guān)：

阿爾茨海默?。?beta;淀粉樣蛋白（Aβ40/42）、Tau蛋白；

帕金森?。?alpha;突觸核蛋白（α-Syn）；

2型糖尿病：胰淀粉樣多肽（IAPP）。

由于細(xì)菌生物膜中存在淀粉樣蛋白結(jié)構(gòu)，研究人員推測(cè)：或許一些天然存在的細(xì)菌蛋白具備調(diào)節(jié)淀粉樣蛋白聚集的能力。

于是，他們將目光投向了幽門(mén)螺桿菌的毒力因子 CagA。

CagA的N端結(jié)構(gòu)域（CagAN）可高效抑制多種淀粉樣蛋白聚集

實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與關(guān)鍵結(jié)果：

分離純化CagA N端結(jié)構(gòu)域（CagAN）

利用大腸桿菌表達(dá)系統(tǒng)合成并純化CagAN；

發(fā)現(xiàn)其具有顯著的抗淀粉樣蛋白聚集能力。

體外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證

濃度低至納摩爾級(jí)（nM）的CagAN即可顯著抑制以下四種致病蛋白的纖維形成：

Aβ40 / Aβ42（阿爾茨海默?。?/div>

Tau蛋白（阿爾茨海默?。?/div>

α-Syn（帕金森病）

IAPP（2型糖尿?。?/div>

作用機(jī)制因底物而異

Aβ42：主要抑制其成核階段（nucleation），但對(duì)已有纖維延伸無(wú)影響；

Tau蛋白：主要干擾次級(jí)成核（secondary nucleation）和纖維延伸；

α-Syn：主要抑制纖維延伸；

IAPP：同時(shí)影響次級(jí)成核與纖維延伸。

這表明，CagAN并非單一機(jī)制起效，而是針對(duì)不同淀粉樣蛋白采用不同的“阻斷策略”。

結(jié)構(gòu)定位：CagA的II號(hào)結(jié)構(gòu)域是抗淀粉樣活性的核心區(qū)域

為了進(jìn)一步明確CagA中負(fù)責(zé)抗淀粉樣蛋白功能的具體結(jié)構(gòu)域，研究人員使用 AlphaFold 3 進(jìn)行結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)，并結(jié)合實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證：

CagA II號(hào)結(jié)構(gòu)域被鎖定為其抗淀粉樣蛋白活性的關(guān)鍵區(qū)域；

它與宿主細(xì)胞膜定位和進(jìn)入有關(guān)；

已知與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的 I號(hào)結(jié)構(gòu)域并未參與此功能。

更令人振奮的是：

研究人員單獨(dú)合成了II號(hào)結(jié)構(gòu)域進(jìn)行測(cè)試；

結(jié)果顯示，該結(jié)構(gòu)域本身即具備高效抑制Aβ42纖維形成的活性。

這意味著：

CagA的促癌作用與其抗淀粉樣蛋白作用可以被分離，為未來(lái)開(kāi)發(fā)非致癌、僅保留神經(jīng)保護(hù)活性的藥物片段提供了可能。

為何此前流行病學(xué)研究顯示幽門(mén)螺桿菌感染與阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)上升有關(guān)？

面對(duì)這一看似矛盾的現(xiàn)象，研究人員提出了一個(gè)合理的解釋?zhuān)?/div>

并不是所有幽門(mén)螺桿菌都攜帶CagA，而且CagA陽(yáng)性菌株的流行率在全球范圍內(nèi)差異巨大。

許多早期流行病學(xué)研究并未區(qū)分幽門(mén)螺桿菌的不同亞型，也就無(wú)法識(shí)別CagA陽(yáng)性感染是否具有特殊意義。

因此，作者呼吁：

應(yīng)開(kāi)展大規(guī)模流行病學(xué)研究，明確CagA陽(yáng)性幽門(mén)螺桿菌感染與阿爾茨海默病、帕金森病之間的真正關(guān)聯(lián)性。

如果后續(xù)研究證實(shí)CagA陽(yáng)性感染確實(shí)對(duì)神經(jīng)退行性疾病具有保護(hù)作用，那將是一個(gè)革命性的發(fā)現(xiàn)。

科學(xué)啟示：從“敵人”身上找到“解藥”的可能性

這項(xiàng)研究顛覆了我們對(duì)幽門(mén)螺桿菌及其毒力因子的傳統(tǒng)認(rèn)知：

它提醒我們：即便是“致病菌”，也可能蘊(yùn)藏著對(duì)其他疾病有益的分子工具(http://www.weberwork.com/sell/l_5/)；

它展示了微生物與宿主之間復(fù)雜而微妙的互作關(guān)系；

它為開(kāi)發(fā)新型抗淀粉樣蛋白療法打開(kāi)了新思路。

臨床轉(zhuǎn)化前景：CagA或成多病種治療的“跨界明星”

基于當(dāng)前研究成果，CagA（尤其是其II號(hào)結(jié)構(gòu)域）展現(xiàn)出以下幾個(gè)方面的潛力：

應(yīng)用方向可能機(jī)制潛在價(jià)值

抗神經(jīng)退行性疾病抑制Aβ、Tau、α-Syn等淀粉樣蛋白聚集有望開(kāi)發(fā)為AD/PD治療候選藥物

抗感染抑制細(xì)菌生物膜形成可用于抗菌、抗生物膜藥物開(kāi)發(fā)

抗代謝疾病抑制IAPP聚集或可用于2型糖尿病干預(yù)

此外，研究還提示：

CagA的促癌作用與抗淀粉樣作用可被分離；

未來(lái)可通過(guò)結(jié)構(gòu)改造、截短、模擬肽等方式，僅保留其抗淀粉樣活性，去除致癌風(fēng)險(xiǎn)。

結(jié)語(yǔ)：科學(xué)的魅力在于不斷打破邊界

當(dāng)我們?cè)谡務(wù)撚拈T(mén)螺桿菌時(shí)，很少有人會(huì)聯(lián)想到阿爾茨海默??；當(dāng)我們討論癌癥驅(qū)動(dòng)因子CagA時(shí)，也很難想象它竟可能成為對(duì)抗神經(jīng)退行性疾病的“希望之星”。

但這正是科學(xué)研究最迷人的地方——在看似對(duì)立的概念之間，尋找共通的機(jī)制；在敵人身上，發(fā)現(xiàn)盟友的影子。

未來(lái)，隨著更多關(guān)于CagA與神經(jīng)系統(tǒng)疾病之間關(guān)系的研究展開(kāi)，我們或許將迎來(lái)一類(lèi)全新的治療策略：以細(xì)菌來(lái)源的分子，對(duì)抗人類(lèi)最棘手的神經(jīng)疾病。

這不僅是基礎(chǔ)研究的一次勝利，更是跨學(xué)科合作的典范，也是對(duì)“敵我界限”重新思考的契機(jī)。

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