近日，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所呂偉研究組聯(lián)合國(guó)內(nèi)外科研人員，利用從免疫缺陷患者來源的T細(xì)胞受體（TCR）信號(hào)蛋白CARD11突變體構(gòu)建的不同基因突變型小鼠，深入探討了TCR信號(hào)通路強(qiáng)度與腫瘤中T細(xì)胞耗竭性分化的關(guān)系。研究表明，持續(xù)的TCR刺激導(dǎo)致的T細(xì)胞耗竭并非是抗腫瘤功能喪失的表現(xiàn)，而是對(duì)異質(zhì)性腫瘤識(shí)別能力不足的結(jié)果。

 

在腫瘤微環(huán)境中，CD8+ T細(xì)胞由于長(zhǎng)期受到腫瘤抗原的刺激而分化為耗竭性CD8+ T細(xì)胞（Tex）。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，這種耗竭性分化是腫瘤逃避機(jī)體免疫監(jiān)視的重要手段之一。然而，最新研究指出，盡管Tex確實(shí)存在一定的抗腫瘤能力，但其效能往往因腫瘤抗原性的低下及多種免疫抑制性受體的存在而受限。因此，理解Tex分化的分子機(jī)制對(duì)于制定更有效的腫瘤免疫治療策略至關(guān)重要。

 

通過使用攜帶不同CARD11突變的小鼠模型進(jìn)行研究，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，在CD8+ T細(xì)胞中，過高的TCR下游CARD11信號(hào)強(qiáng)度會(huì)阻礙這些細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的耗竭性分化；相反，適度減弱的TCR信號(hào)則有助于促進(jìn)Tex的分化和積累。此外，通過對(duì)從小鼠及人類非小細(xì)胞肺癌腫瘤組織中分離出的浸潤(rùn)C(jī)D8+ T細(xì)胞進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了Tex具有顯著的腫瘤細(xì)胞殺傷能力。單細(xì)胞TCR測(cè)序分析顯示，Tex群體表現(xiàn)出高度寡克隆化的特點(diǎn)，且TCR免疫組庫(kù)多樣性受限，表明它們只能識(shí)別有限種類的腫瘤抗原。

 

進(jìn)一步的研究揭示，作為骨架蛋白的CARD11能夠感知上游TCR信號(hào)強(qiáng)度，并調(diào)節(jié)TCR復(fù)合物在細(xì)胞內(nèi)的運(yùn)輸(http://www.weberwork.com/sell/l_19/)與降解過程，從而影響CD8+ T細(xì)胞的分化路徑。該研究不僅闡明了TCR信號(hào)強(qiáng)度與Tex分化之間的負(fù)相關(guān)關(guān)系，還指出了腫瘤抗原識(shí)別多樣性受限是導(dǎo)致Tex無法有效清除腫瘤的關(guān)鍵因素。

 

這項(xiàng)重要的研究成果已在線發(fā)表于《自然-免疫學(xué)》雜志上，并得到了國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。這一發(fā)現(xiàn)為癌癥免疫治療提供了新的視角和理論依據(jù)。