在大眾印象中，肺癌幾乎等同于“吸煙者的疾病”。確實(shí)，長期大量吸煙者患肺癌的風(fēng)險比不吸煙者高出10-20倍。然而，現(xiàn)實(shí)中總有一些人煙酒不沾、生活習(xí)慣良好，卻依然被肺癌“盯上”。統(tǒng)計顯示，**10%-20%的肺癌患者從不吸煙**，其中女性患病比例更高，且發(fā)病年齡更早。這一現(xiàn)象長期以來困擾著醫(yī)學(xué)界。
近日，一項(xiàng)名為 **Sherlock-Lung** 的全球性大規(guī)?；蚪M研究，首次系統(tǒng)揭示了**從不吸煙者肺癌**（Lung Cancer in Never Smokers, LCINS）的遺傳特征與潛在致病機(jī)制，為解開這個謎題提供了關(guān)鍵線索。
**全球最大規(guī)模LCINS基因圖譜繪制完成**
這項(xiàng)發(fā)表于 *medRxiv* 的預(yù)印本研究由美國國家癌癥研究所牽頭，對來自全球28個地區(qū)的**871例未接受治療的從不吸煙肺癌患者**進(jìn)行了全基因組測序分析。這些患者覆蓋四大洲，包括688名女性（占79.0%），腫瘤類型以肺腺癌為主（84.6%）。
研究團(tuán)隊還收集了458例患者的二手(http://www.weberwork.com/sell/l_43/)煙暴露信息，并結(jié)合環(huán)境數(shù)據(jù)，如PM2.5污染水平和職業(yè)暴露史，構(gòu)建了一個全面的多維風(fēng)險評估模型。
**突變景觀揭示三大關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)**
1. **突變特征異質(zhì)性強(qiáng)，SBS40a成主導(dǎo)特征**
研究首次識別出11種新單堿基替換（SBS）特征，并將其歸類至COSMIC數(shù)據(jù)庫中的18種已知突變模式。其中，**SBS40a** 成為肺腺癌中最主要的突變特征，占比高達(dá)28.2%，其來源尚不明確，但廣泛存在于各類人群中，提示可能存在一種尚未被識別的**內(nèi)源性誘變機(jī)制**。
2. **地域差異顯著：KRAS vs EGFR突變格局分化**
- **北美與歐洲**患者中，**KRAS突變頻率是東亞患者的3.8倍**；
- 而**EGFR和TP53突變**則在東亞腺癌中更為常見（分別高1.6倍）。
- 特別值得注意的是，在臺北患者中發(fā)現(xiàn)了**馬兜鈴酸相關(guān)突變特征 SBS22a**，這是首次在肺癌中檢測到這種與中藥成分相關(guān)的致癌突變信號。
3. **組織學(xué)類型決定突變模式**
- **類癌**突變負(fù)荷最低，SBS5占比高達(dá)55.7%，并富集與DNA修復(fù)缺陷相關(guān)的SBS8特征；
- **鱗狀細(xì)胞癌**中，煙草相關(guān)突變特征SBS4出現(xiàn)率高達(dá)41.9%（13/31），TP53突變率達(dá)58.1%；
- 表明即使在非吸煙者中，某些亞型仍可能受到環(huán)境因素影響。
**空氣污染 vs 二手煙：誰才是“隱形殺手”？**
? **二手煙影響有限**
盡管二手煙暴露與輕微增加的突變負(fù)荷（+8.3%）和端?？s短有關(guān)，但并未發(fā)現(xiàn)其與特定驅(qū)動突變或SBS4特征顯著關(guān)聯(lián)。模擬分析顯示，被動吸煙對SBS4突變的貢獻(xiàn)不到5%，表明其**致突變作用較弱**。
?? **空氣污染危害顯著**
來自PM2.5濃度高于20μg/m³地區(qū)的人群中：
- TP53突變率上升1.6倍；
- 煙草相關(guān)突變特征SBS4增加3.9倍；
- “時鐘樣”突變特征SBS5增加76%；
- 每增加1μg/m³ PM2.5，SBS4突變數(shù)增加12.0%，SBS5增加2.3%。
這表明，**空氣污染不僅是環(huán)境問題，更是誘發(fā)肺癌的重要遺傳誘因**。
**驅(qū)動基因突變與腫瘤演化路徑**
- 在肺腺癌中，**EGFR突變**（52.2%）、**TP53突變**（30.5%）最為常見；
- KRAS突變僅占6.5%，遠(yuǎn)低于吸煙人群；
- EGFR突變腫瘤中，SBS40a高度富集；
- 多數(shù)驅(qū)動突變發(fā)生在**全基因組復(fù)制之前**，提示其為早期事件；
- 某些染色體區(qū)域（如17p和3p）的雜合性缺失（LOH）也表現(xiàn)為早期改變。
**研究意義：從預(yù)防到精準(zhǔn)治療的新范式**
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