2025年7月10日，浙江大學的研究人員在知名期刊《Advanced Science》上發(fā)表了題為《Targeting Cystine metabolism in the Lung Cancer Environment Enhances the Efficacy of Immune Checkpoint InhibIT(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)ion》的研究論文。該研究聚焦于非小細胞肺癌（NSCLC）的治療策略，通過探索腫瘤微環(huán)境（TME）中胱氨酸代謝的作用，提出了一種新的聯(lián)合治療方法，即**靶向胱氨酸代謝結(jié)合PD-L1抑制**，為肺癌治療開辟了新路徑。

 

  研究背景

 

非小細胞肺癌（NSCLC）是最常見的肺癌類型，約占所有病例的80%-85%。近年來，以PD-1/PD-L1抗體為代表的免疫檢查點抑制劑（ICIs）已經(jīng)成為癌癥治療的重要手段，尤其是對于晚期NSCLC患者，顯著提高了長期生存率。然而，盡管取得了重大進展，只有約20%的患者能夠從ICI單藥治療或與化療聯(lián)合治療中獲得持久的臨床獲益。因此，深入理解TME對ICI治療效果的影響，并尋找有效的聯(lián)合治療策略成為當前研究的重點。

 

  胱氨酸代謝與巨噬細胞極化

 

本研究首先觀察到，肺癌患者腫瘤組織中的**胱氨酸和半胱氨酸水平顯著高于相鄰的非腫瘤組織**。進一步實驗表明，胱氨酸缺乏會促使巨噬細胞極化為M1表型，并分泌更多促炎因子如TNF-α、CXCL9和CXCL10。有趣的是，雖然采用無胱氨酸飲食僅能輕微降低體內(nèi)肺癌的發(fā)展，但研究人員發(fā)現(xiàn)，**胱氨酸剝奪或依拉司汀介導的轉(zhuǎn)運抑制不僅能增加巨噬細胞中PD-L1的表達，還能顯著增強抗PD-L1抗體的治療效果**。

 

  機制研究表明，胱氨酸缺乏導致谷胱甘肽耗竭，進而減少其谷胱甘肽化作用，激活巨噬細胞內(nèi)的NF-κB信號通路。這種效應可通過補充谷胱甘肽或使用NF-κB抑制劑來逆轉(zhuǎn)。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，對免疫治療反應較好的肺癌患者血清谷胱甘肽水平較低，提示谷胱甘肽可能作為預測免疫治療反應的一個潛在生物標志物。

 

  半胱氨酸限制與免疫治療協(xié)同效應

 

研究人員進一步證實，在低半胱氨酸環(huán)境下，單獨使用無胱氨酸飲食（CFD）或抗PD-L1抗體治療對腫瘤生長僅有輕微抑制作用，但兩者聯(lián)用則能顯著減緩腫瘤進展。具體表現(xiàn)為，**CFD飲食結(jié)合αPD-L1治療的小鼠中，腫瘤浸潤CD8? T細胞的比例顯著提高**，顯示出明顯的協(xié)同效應。

 

   抑制胱氨酸轉(zhuǎn)運增強免疫治療敏感性

 

最后，研究團隊利用LLC小鼠模型評估了抑制胱氨酸轉(zhuǎn)運對αPD-L1療法敏感性的影響。結(jié)果顯示，IKE（一種胱氨酸轉(zhuǎn)運抑制劑）與αPD-L1聯(lián)合治療不僅顯著抑制了原位腫瘤的生長，還在肺轉(zhuǎn)移模型中減少了肺部腫瘤負荷。這些結(jié)果表明，**半胱氨酸低的腫瘤微環(huán)境有利于PD-L1阻斷療法的最佳療效，且這種效果依賴于巨噬細胞的存在**。

 

  綜上所述，這項研究首次揭示了**靶向胱氨酸代謝可以增強免疫檢查點抑制劑的治療效果**，特別是通過影響巨噬細胞的功能和PD-L1表達，從而改善腫瘤免疫微環(huán)境。未來，基于這一發(fā)現(xiàn)，開發(fā)針對胱氨酸代謝途徑的藥物或飲食干預措施，結(jié)合現(xiàn)有的免疫治療方案，有望為肺癌患者提供更有效、個性化的治療選擇。

 

正如研究人員所指出：“我們的工作不僅為理解TME如何影響免疫治療提供了新的視角，也為開發(fā)新型聯(lián)合治療策略提供了堅實的理論基礎(chǔ)。”隨著后續(xù)研究的深入，期待這一創(chuàng)新性的治療思路能夠在臨床實踐中得到驗證并推廣應用。