2025年8月20日，加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂尖期刊《自然》（Nature）發(fā)表題為《mAChR4 suppresses liver disease via GAP-induced antimicrobial immunIT(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)y》的重大研究成果。該研究首次揭示了酒精如何通過(guò)破壞小腸杯狀細(xì)胞的神經(jīng)免疫調(diào)控功能，導(dǎo)致腸道細(xì)菌易位并誘發(fā)酒精相關(guān)性肝?。ˋLD），并提出激活特定受體可“重啟”腸道免疫防御，有效預(yù)防脂肪性肝炎——這一發(fā)現(xiàn)為長(zhǎng)期“無(wú)藥可治”的ALD帶來(lái)了突破性治療希望。

 

ALD困局：除了戒酒，別無(wú)他法？

酒精使用障礙（AUD）及其并發(fā)癥——酒精相關(guān)性肝?。ˋLD）是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致肝硬化、肝衰竭和肝移植的主要病因之一，每年造成數(shù)百萬(wàn)人死亡。盡管戒酒是唯一有效干預(yù)手段，但依從性低、復(fù)發(fā)率高，臨床上長(zhǎng)期缺乏可延緩或逆轉(zhuǎn)ALD進(jìn)展的藥物。因此，尋找新的治療靶點(diǎn)迫在眉睫。

 

近年來(lái)，“腸-肝軸”（gut–liver axis）成為ALD研究的核心領(lǐng)域。大量證據(jù)表明，腸道屏障功能受損、微生物及其產(chǎn)物易位至肝臟，是驅(qū)動(dòng)肝炎癥和纖維化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。然而，酒精究竟如何破壞腸道免疫穩(wěn)態(tài)、導(dǎo)致細(xì)菌“越境”進(jìn)入肝臟，其深層機(jī)制仍不清晰。

 

杯狀細(xì)胞的“第二身份”：不僅是黏液工廠，更是免疫信使

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，腸道杯狀細(xì)胞（Goblet Cells, GCs）主要功能是分泌黏液，形成物理屏障。但本研究揭示了其更深層的“免疫特工”角色：這些細(xì)胞能形成一種特殊結(jié)構(gòu)——杯狀細(xì)胞相關(guān)抗原通道（Goblet Cell Associated Antigen Passages, GAPs）。

 

GAPs如同腸道內(nèi)的“免疫哨站”，允許管腔中的抗原選擇性穿過(guò)上皮層，遞呈給固有層中的抗原呈遞細(xì)胞，從而激活局部免疫應(yīng)答，特別是誘導(dǎo)3型固有淋巴細(xì)胞（ILC3s）產(chǎn)生IL-22。IL-22是維持上皮完整性、促進(jìn)抗菌肽分泌、強(qiáng)化屏障功能的關(guān)鍵細(xì)胞因子。因此，GAP不僅是結(jié)構(gòu)通道，更是維持腸道免疫監(jiān)視與菌群平衡的主動(dòng)調(diào)控界面。

 

酒精的“精準(zhǔn)打擊”：關(guān)閉GAP，瓦解免疫防線

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期飲酒會(huì)特異性地抑制小腸杯狀細(xì)胞中一種名為mAChR4（毒蕈堿型乙酰膽堿受體-4）的受體表達(dá)。mAChR4是一種神經(jīng)遞質(zhì)受體，連接神經(jīng)系統(tǒng)與免疫反應(yīng)。它的下調(diào)直接導(dǎo)致GAP形成減少，使腸道失去“采樣-響應(yīng)”能力。

 

結(jié)果是災(zāi)難性的：

 

抗原遞呈受阻 → ILC3活化不足 → IL-22分泌下降；

黏膜抗菌防御減弱 → 腸道屏障完整性破壞；

活性細(xì)菌突破腸壁 → 經(jīng)門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟 → 觸發(fā)肝臟炎癥與脂肪變性，最終發(fā)展為脂肪性肝炎。

這一機(jī)制揭示了酒精并非直接“毒害”肝臟，而是通過(guò)遠(yuǎn)程操控小腸的神經(jīng)-免疫通路，間接引發(fā)肝損傷，徹底改變了對(duì)ALD發(fā)病機(jī)制的傳統(tǒng)認(rèn)知。

 

逆轉(zhuǎn)之路：激活I(lǐng)L6ST或mAChR4，重建腸道“免疫長(zhǎng)城”

令人振奮的是，研究團(tuán)隊(duì)找到了“修復(fù)”這一通路的關(guān)鍵開(kāi)關(guān)。

 

他們發(fā)現(xiàn)，激活腸道中的IL6ST（又稱(chēng)gp130，白介素-6信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子），可以上調(diào)杯狀細(xì)胞中mAChR4的表達(dá)，恢復(fù)GAP形成，重新激活I(lǐng)LC3-IL-22軸，重建抗菌免疫環(huán)境，顯著減少細(xì)菌向肝臟的易位，從而賦予小鼠對(duì)酒精性肝損傷的高度抗性。

 

更關(guān)鍵的是：僅直接激活杯狀細(xì)胞中的mAChR4，就足以預(yù)防酒精誘導(dǎo)的脂肪性肝炎！這意味著，無(wú)需全身干預(yù)，靶向這一單一受體即可阻斷疾病進(jìn)程。

 

雙靶點(diǎn)策略：從機(jī)制到治療的轉(zhuǎn)化前景

該研究首次闡明了 mAChR4–IL6ST–ILC3–IL-22 這一神經(jīng)-免疫信號(hào)軸在ALD中的核心作用，為開(kāi)發(fā)新藥提供了兩個(gè)極具潛力的靶點(diǎn)：

 

mAChR4激動(dòng)劑：可直接增強(qiáng)杯狀細(xì)胞功能，恢復(fù)GAP形成，適用于高風(fēng)險(xiǎn)人群的預(yù)防或早期干預(yù)；

IL6ST激活劑：通過(guò)上游信號(hào)調(diào)控，系統(tǒng)性修復(fù)腸道免疫監(jiān)視，適用于已出現(xiàn)屏障損傷的患者。

這兩種策略均可避免直接作用于肝臟，減少副作用，且作用機(jī)制明確，具備高度臨床轉(zhuǎn)化潛力。

 

超越ALD：開(kāi)啟神經(jīng)免疫與屏障疾病研究新紀(jì)元

這項(xiàng)研究的意義遠(yuǎn)不止于酒精性肝病。它首次將神經(jīng)系統(tǒng)（通過(guò)mAChR4）、上皮細(xì)胞（杯狀細(xì)胞）、先天免疫（ILC3）和微生物組整合于同一通路，展示了器官間復(fù)雜互作的全景圖。

 

其發(fā)現(xiàn)為以下領(lǐng)域帶來(lái)深遠(yuǎn)啟示：

 

炎癥性腸?。↖BD）：GAP功能障礙是否參與克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎？

代謝性疾病：肥胖、糖尿病中是否存在類(lèi)似的腸-肝免疫軸失調(diào)？

神經(jīng)免疫學(xué)：其他神經(jīng)遞質(zhì)受體是否也在黏膜免疫中扮演“指揮官”角色？

結(jié)語(yǔ)：從“無(wú)藥可醫(yī)”到“精準(zhǔn)干預(yù)”的轉(zhuǎn)折點(diǎn)

這項(xiàng)研究不僅破解了酒精破壞腸-肝軸的關(guān)鍵機(jī)制，更提出了一條切實(shí)可行的治療路徑——通過(guò)激活mAChR4或IL6ST來(lái)“修復(fù)腸道免疫哨站”，從根本上阻斷致病菌的入侵之路。

 

正如研究者所言：“我們不再只是治療肝臟，而是在源頭——腸道——重建防御。”

 

這標(biāo)志著ALD治療正從“被動(dòng)戒酒”邁向“主動(dòng)免疫干預(yù)”的新時(shí)代，也為全球數(shù)億受ALD威脅的患者點(diǎn)燃了新的希望之光。