使用p53 基因突變體并比較突變體與健康的野生型p53 基因不能做的事情，研究人員發(fā)現(xiàn)了一個(gè)關(guān)鍵的分子機(jī)制，p53 通過該機(jī)制誘導(dǎo)體內(nèi)免疫功能，從而殺死腫瘤。 Maureen E. Murphy 博士說，當(dāng)前的范式轉(zhuǎn)變是，我們不再詢問p53 的作用，而是使用非裔美國(guó)人中功能較弱但易患癌癥的基因突變來告訴我們p53 何時(shí)不能抑制癌癥.他在進(jìn)步的時(shí)候不能做什么？美國(guó)有450 萬人具有遺傳性或種系p53 突變，會(huì)增加患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，其中一小部分人攜帶導(dǎo)致Lee Fraumeni 綜合征的突變，導(dǎo)致人們每隔幾年患上多種腫瘤，從小。

 

  其他具有其他p53 突變的個(gè)體具有所謂的亞型，即特定基因的突變體與相應(yīng)的正?；蛞吧突蚓哂邢嗨频^弱的作用；這些人群也可能患上癌癥，但癌癥的侵襲性較弱，而且發(fā)生的時(shí)間較晚。因此，Murphy等研究人員決定深入研究p53的抑癌機(jī)制，找出其中一種特殊的亞等位基因?yàn)楹尾荒芤种颇[瘤；非裔美國(guó)人人口是世界上任何種族群體中最多的。

 

  研究人員假設(shè)，首先，他們可以使用這個(gè)亞等位基因來確定哪些下游基因（p53 通常包含的基因）對(duì)腫瘤抑制很重要；他們的第二個(gè)假設(shè)是，他們會(huì)篩選Murphy 的團(tuán)隊(duì)，通過開發(fā)抑制腫瘤的特異性藥物來實(shí)現(xiàn)這兩個(gè)目標(biāo)。殺死亞等位基因腫瘤。研究人員隨后使用CRISPR 基因工程創(chuàng)建了攜帶非洲特有的Y107H 亞等位基因的小鼠模型，并開始了他們的研究，他們患上了癌癥。人到中年，即12-14個(gè)月后平均壽命為2年。

 

  研究人員隨后創(chuàng)建了攜帶亞等位基因Y107H 基因的腫瘤細(xì)胞系以及G334R 細(xì)胞系，后者被發(fā)現(xiàn)在德系猶太人群體中攜帶亞等位基因，然后比較哪些基因會(huì)被正?；蛞吧图?xì)胞抑制。 p53（可以抑制腫瘤）開啟，兩個(gè)亞等位基因（不抑制腫瘤）不開啟；一個(gè)能滿足這些條件的基因就是PADI4。為了證實(shí)這一點(diǎn)，研究人員還檢查了其他10 種突變體。這些突變體都不包括PADI4。 “就像它是一個(gè)關(guān)鍵的p53 靶基因一樣，每當(dāng)一個(gè)人攜帶使他們易患癌癥的突變時(shí)，他們就不會(huì)打開該基因的表達(dá)； PADI4 參與其中可能是有道理的，因?yàn)樵摶蛴兄诿庖呦到y(tǒng)。”該系統(tǒng)通過修飾腫瘤蛋白成分將其轉(zhuǎn)化為瓜氨酸來識(shí)別腫瘤，瓜氨酸是一種非天然氨基酸，當(dāng)免疫系統(tǒng)將瓜氨酸識(shí)別為外來攻擊時(shí)會(huì)被觸發(fā)。

 

  事實(shí)上，當(dāng)一個(gè)腫瘤細(xì)胞從一個(gè)細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)閮蓚€(gè)細(xì)胞時(shí)，這是不應(yīng)該發(fā)生的，p53 被激活，從而打開PADI4，這也會(huì)激發(fā)宿主的免疫系統(tǒng)，系統(tǒng)會(huì)去“捕捉”它。 Murphy 研究的最后階段超越了基礎(chǔ)研究，旨在幫助癌癥患者。首先，研究人員使用Wistar 分子篩選和蛋白質(zhì)表達(dá)測(cè)量來確定能夠有效對(duì)抗攜帶亞等位基因Y107H 基因的腫瘤而不影響腫瘤的藥物。 p53 型受影響。研究人員隨后著手尋找方法來預(yù)測(cè)哪些患者會(huì)對(duì)免疫療法有反應(yīng)，哪些不會(huì)。通常，這需要更多來自非裔美國(guó)人人群的組織樣本進(jìn)行研究，因此他們轉(zhuǎn)向機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)進(jìn)行相關(guān)研究，研究人員隨后使用生物信息學(xué)技術(shù)。找到由p53 和PADI4 控制的基因，并為它們創(chuàng)建特定的基因簽名。

 

  研究人員分析了TCGA 數(shù)據(jù)庫中的60,000 個(gè)腫瘤，并確定了五個(gè)由野生型p53 和PADI4 共同控制但不包括在Y107H 亞等位基因中的基因；經(jīng)過進(jìn)一步分析，他們發(fā)現(xiàn)這五個(gè)基因特征可能有所幫助。預(yù)測(cè)癌癥患者的存活率、腫瘤的免疫浸潤(rùn)以及哪些患者會(huì)對(duì)免疫療法產(chǎn)生反應(yīng)。墨菲認(rèn)為，通過機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)識(shí)別遺傳特征可以推進(jìn)他們的研究。他說，在這個(gè)時(shí)候，我們不僅要說我們不僅有一個(gè)重要的p53靶基因，而且還有五個(gè)重要的基因標(biāo)記，能夠真正p53 是這些遺傳特征的核心，它告訴我們哪些患者對(duì)免疫療法有反應(yīng)，哪些沒有。研究人員確定的p53-PADI4 基因特征可能有助于預(yù)測(cè)接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者的生存期和對(duì)治療的反應(yīng)。