在一項(xiàng)新的研究中，來自美國希望之城的研究人員成功開發(fā)出一種新型靶向化療藥物，該藥物利用曾被認(rèn)為難以攻克的蛋白——增殖細(xì)胞核抗原（PCNA），在臨床前實(shí)驗(yàn)中展現(xiàn)出消滅所有實(shí)體瘤的潛力。目前，他們正在深入探索這種抗癌藥物在動物模型中的作用機(jī)制。此外，該團(tuán)隊(duì)還指出，一項(xiàng)針對這種藥物的1期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。
希望之城分子診斷與實(shí)驗(yàn)治療學(xué)系教授Linda Malkas博士表示，大多數(shù)靶向療法僅針對單一通路，這使得狡猾的癌癥能夠發(fā)生變異并最終產(chǎn)生抗藥性。然而，他們開發(fā)的抗癌藥物AOH1996能夠靶向PCNA的一種致癌變體。PCNA蛋白的突變形式對所有擴(kuò)張性腫瘤的DNA復(fù)制和修復(fù)至關(guān)重要。
Malkas進(jìn)一步解釋說：“PCNA就像一個重要的航空樞紐，包含多個登機(jī)口?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，PCNA在癌細(xì)胞中發(fā)生了獨(dú)特的改變。這一事實(shí)使我們能夠設(shè)計出一種僅靶向癌細(xì)胞中PCNA突變形式的藥物。我們的抗癌藥物就像一場暴風(fēng)雪，關(guān)閉了一個重要的航空樞紐，使得只有攜帶癌細(xì)胞的飛機(jī)的所有進(jìn)出航班被關(guān)閉。這些研究結(jié)果令人鼓舞。在細(xì)胞和動物模型中，AOH1996作為一種單一療法或聯(lián)合療法可以抑制腫瘤生長，而且不會產(chǎn)生毒性。目前，希望之城正在對這種研究性化療藥物進(jìn)行1期人體臨床試驗(yàn)。”
值得注意的是，AOH1996在治療乳腺癌、前列腺癌、腦癌、卵巢癌、宮頸癌、皮膚癌和肺癌的臨床前研究中取得了顯著成果。這項(xiàng)研究由CIT(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)y of Hope公司(http://www.weberwork.com/company/)獨(dú)家授權(quán)給RLL, LLC公司使用。作為該公司的共同創(chuàng)始人，Malkas持有其經(jīng)濟(jì)利益。
這些作者在70多種癌細(xì)胞系和幾種正常對照細(xì)胞中測試了小分子PCNA抑制劑AOH1996。他們發(fā)現(xiàn)，AOH1996能通過破壞正常的細(xì)胞增殖周期選擇性地殺死癌細(xì)胞。它主要針對的是轉(zhuǎn)錄復(fù)制沖突（transcription replication conflicts），當(dāng)負(fù)責(zé)基因表達(dá)和基因組復(fù)制的機(jī)制發(fā)生沖突時，就會產(chǎn)生這種沖突。這種實(shí)驗(yàn)性藥物能阻止DNA受損的細(xì)胞在G2/M期分裂，并在S期阻止有問題的DNA復(fù)制。因此，AOH1996會導(dǎo)致癌細(xì)胞凋亡，但不會干擾健康干細(xì)胞的增殖周期。
論文第一作者兼論文通訊(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)作者、希望之城貝克曼研究所分子診斷與實(shí)驗(yàn)治療系副研究員Long Gu博士表示：“從來沒有人將PCNA作為治療靶點(diǎn)，因?yàn)樗徽J(rèn)為是‘無藥可靶向的（undruggable）’，但很明顯，希望之城能夠針對一種具有挑戰(zhàn)性的蛋白靶點(diǎn)開發(fā)出一種實(shí)驗(yàn)性藥物。我們發(fā)現(xiàn)PCNA是導(dǎo)致癌細(xì)胞核酸復(fù)制錯誤增加的潛在原因之一。如今，我們知道了問題所在，并能對它進(jìn)行抑制，我們將深入挖掘，了解這一過程，開發(fā)出更多個性化、有針對性的癌癥藥物。”
此外，有趣的是，他們的實(shí)驗(yàn)表明，這種實(shí)驗(yàn)性藥物使癌細(xì)胞更容易受到導(dǎo)致DNA或染色體損傷的化學(xué)(http://www.weberwork.com/sell/l_9/)物（如化療藥物順鉑）的影響，這提示著AOH1996可能成為聯(lián)合療法以及開發(fā)新型化療藥物的有用工具(http://www.weberwork.com/sell/l_5/)。
希望之城的突破性轉(zhuǎn)化研究歷史包括開發(fā)合成人胰島素的基礎(chǔ)技術(shù)，這是糖尿病治療領(lǐng)域的一項(xiàng)突破；還包括開發(fā)單克隆抗體，這是廣泛使用的救命抗癌藥物不可或缺的一部分，如曲妥珠單抗（trastuzumab）、利妥昔單抗（rituximab）和西妥昔單抗（cetuximab）。
下一步，這些作者將更好地了解AOH1996的作用機(jī)制，以進(jìn)一步改進(jìn)正在進(jìn)行的人體臨床試驗(yàn)。
