研究中，科學(xué)家們?cè)敿?xì)探究了轉(zhuǎn)錄物表達(dá)如何隨著細(xì)胞類型和成熟度的變化而變化，發(fā)現(xiàn)改變基因異構(gòu)體的表達(dá)水平有助于更深入地理解人類大腦的發(fā)育機(jī)制。雖然每個(gè)細(xì)胞都包含相同的DNA遺傳信息，但正是通過(guò)mRNA轉(zhuǎn)錄物產(chǎn)生不同蛋白質(zhì)的過(guò)程，賦予了細(xì)胞多樣化的功能。這些不同的蛋白質(zhì)亞型大多源于選擇性剪接過(guò)程，這在人類大腦中尤為普遍，對(duì)蛋白質(zhì)的表達(dá)和特性具有重要影響。

 

研究者Luis de la Torre-Ubieta博士指出，基因異構(gòu)體的調(diào)節(jié)對(duì)于理解人類大腦發(fā)育和神經(jīng)精神性疾病的遺傳風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。然而，由于之前測(cè)序技術(shù)的限制，細(xì)胞類型特異性的剪接和轉(zhuǎn)錄物異構(gòu)體多樣性在發(fā)育中的人類大腦中的重要性一直未得到全面評(píng)估。在這項(xiàng)研究中，研究人員采用新型第三代長(zhǎng)讀測(cè)序技術(shù)，成功捕獲了完整的RNA分子，并繪制了發(fā)育中大腦皮質(zhì)兩個(gè)主要區(qū)域（胚帶和皮質(zhì)板）的全長(zhǎng)轉(zhuǎn)錄組圖譜。

 

新技術(shù)揭示了超過(guò)214,516種獨(dú)特的異構(gòu)體，其中超過(guò)70%是之前未被研究的。研究人員比較了這兩個(gè)發(fā)育中大腦區(qū)域的異構(gòu)體表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)其變化對(duì)大腦神經(jīng)發(fā)生、分化和細(xì)胞命運(yùn)至關(guān)重要。這一發(fā)現(xiàn)揭示了此前未知的RNA結(jié)合蛋白在細(xì)胞身份和細(xì)胞命運(yùn)決策中的作用，并闡明了神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)精神性疾病背后的遺傳風(fēng)險(xiǎn)機(jī)制。

 

研究者還發(fā)現(xiàn)，自閉癥和其他神經(jīng)發(fā)育障礙的高風(fēng)險(xiǎn)基因往往傾向于產(chǎn)生更多異構(gòu)體，這些異構(gòu)體在神經(jīng)發(fā)生期間具有不同的表達(dá)模式。這提示特定異構(gòu)體表達(dá)的功能失調(diào)可能是這些疾病發(fā)生的潛在機(jī)制。此外，由于人類大腦組織特別是胚胎組織的獲取難度，這項(xiàng)研究中的6份發(fā)育中人類新皮層組織樣本顯得尤為珍貴，它們代表了妊娠15至17周這一大腦發(fā)育的關(guān)鍵階段。

 

這項(xiàng)研究不僅具有重要的治療意義，還有助于臨床上的實(shí)際應(yīng)用。揭示新的轉(zhuǎn)錄物有助于在基因療法試驗(yàn)中識(shí)別新型治療策略，并為攜帶罕見(jiàn)突變且與神經(jīng)發(fā)育障礙相關(guān)的個(gè)體進(jìn)行靶向性臨床試驗(yàn)。此外，這些數(shù)據(jù)還有助于改善對(duì)神經(jīng)發(fā)育障礙的遺傳診斷能力，因?yàn)檠芯堪l(fā)現(xiàn)了數(shù)千種比之前更有影響力的遺傳突變。

 

研究者Gandal與費(fèi)城兒童醫(yī)院的研究人員分享了這一數(shù)據(jù)集，該醫(yī)院擁有大量患有罕見(jiàn)神經(jīng)發(fā)育障礙或未確診發(fā)育障礙的兒童。臨床醫(yī)生已經(jīng)開(kāi)始利用這一資源來(lái)輔助神經(jīng)遺傳學(xué)的診斷。研究人員表示，他們很高興能夠利用這一研究資源幫助患者，并希望通過(guò)這些知識(shí)開(kāi)發(fā)更精準(zhǔn)的靶向性療法，以更深入地理解疾病背后的遺傳學(xué)機(jī)制。