近日，約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)在國(guó)際癌癥免疫研究雜志《Cancer Immunology Research》上發(fā)表了一項(xiàng)突破性研究。他們成功開(kāi)發(fā)了一種名為JHU083的新型療法，該療法通過(guò)重編程腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs），顯著增強(qiáng)了機(jī)體的抗腫瘤活性，有效縮小了小鼠體內(nèi)難以治療的前列腺癌和膀胱癌腫瘤。

 

盡管近年來(lái)免疫療法在癌癥治療中取得了顯著進(jìn)展，但針對(duì)惡性前列腺癌和膀胱癌的治療效果仍不盡如人意。研究者Jelani Zarif指出，巨噬細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中可能扮演了雙重角色：一方面，它們可能促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)并抑制T細(xì)胞活性，從而削弱機(jī)體的免疫反應(yīng)；另一方面，通過(guò)特定干預(yù)，巨噬細(xì)胞也有可能被重編程為抗癌免疫細(xì)胞，增強(qiáng)治療效果。

 

在這項(xiàng)研究中，研究者們發(fā)現(xiàn)免疫抑制性TAMs高度依賴(lài)氨基酸谷氨酰胺?；谶@一發(fā)現(xiàn)，他們利用實(shí)驗(yàn)性的谷氨酰胺阻斷藥物JHU083，成功地將TAMs從免疫抑制型轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖呒せ钚汀HU083是一種前體藥物，能在腫瘤內(nèi)部轉(zhuǎn)化為活性形式，阻斷TAMs對(duì)谷氨酰胺的利用，進(jìn)而引發(fā)腫瘤萎縮和細(xì)胞死亡。

 

值得注意的是，JHU083在多個(gè)癌癥動(dòng)物模型中均表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤效果，包括皮膚癌、結(jié)腸癌、血液癌癥、腦癌以及特定類(lèi)型的療法耐受性乳腺癌。此外，該藥物還能將免疫抑制性TAMs重編程為免疫增強(qiáng)的巨噬細(xì)胞，這些巨噬細(xì)胞不僅自身能夠摧毀腫瘤細(xì)胞，還能招募更多的腫瘤殺傷性T細(xì)胞和自然殺傷性細(xì)胞進(jìn)入腫瘤微環(huán)境，進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。

 

研究者Zarif表示，JHU083對(duì)于治療攜帶免疫抑制性巨噬細(xì)胞和少量T細(xì)胞的腫瘤具有巨大潛力，尤其對(duì)于對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑無(wú)反應(yīng)的腫瘤而言，JHU083可能成為一種極具希望的治療藥物。接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃開(kāi)展針對(duì)療法耐受性前列腺癌或膀胱癌患者的臨床試驗(yàn)，以驗(yàn)證JHU083是否能夠縮小患者腫瘤并預(yù)防癌癥轉(zhuǎn)移。

 

此外，研究者們還探討了JHU083的抗腫瘤機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)，JHU083通過(guò)關(guān)閉腫瘤細(xì)胞中的谷氨酰胺代謝通路，導(dǎo)致關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子HIF-1α和c-MYC的磷酸化水平降低，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，這些均為重要的抗腫瘤特征。

 

這項(xiàng)研究不僅為前列腺癌和膀胱癌的治療提供了新的策略，也為癌癥免疫治療領(lǐng)域帶來(lái)了新的希望和可能。