中國科學院上海藥物研究所的徐華強團隊與復(fù)旦大學付偉團隊近日在《細胞研究》雜志上共同發(fā)表了一項重要研究，揭示了人類琥珀酸受體（SUCR1，也稱為GPR91）的配體識別和激活機制。這項成果不僅深化了我們對琥珀酸受體在生物體內(nèi)作用的理解，更為開發(fā)新型靶向SUCR1的化合物提供了堅實的理論基礎(chǔ)。

 

琥珀酸作為三羧酸循環(huán)中的關(guān)鍵中間產(chǎn)物，在維持線粒體氧化應(yīng)激穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要作用。而這一作用的實現(xiàn)，離不開SUCR1這一G蛋白偶聯(lián)受體家族的成員。既往研究已經(jīng)證實，琥珀酸是SUCR1的內(nèi)源性配體，并且SUCR1的激活與多種疾病如肝纖維化、高血壓和類風濕性關(guān)節(jié)炎等相關(guān)。

 

在這項最新研究中，研究團隊利用單顆粒冷凍電鏡技術(shù)，成功解析了SUCR1與三種不同配體——琥珀酸、馬來酸和人工合成的高效SUCR1激動劑compound 31——的復(fù)合物結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)不僅展示了琥珀酸與SUCR1之間獨特的結(jié)合特征，還揭示了這些配體如何激活SUCR1并觸發(fā)其下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

 

在琥珀酸與SUCR1的復(fù)合物結(jié)構(gòu)中，研究人員發(fā)現(xiàn)琥珀酸的兩端親水性羧基與SUCR1上的特定氨基酸形成氫鍵和離子鍵，而其中間的烷基部分則與周圍氨基酸形成疏水相互作用。這些相互作用共同構(gòu)成了琥珀酸與SUCR1之間的穩(wěn)定結(jié)合。此外，將結(jié)合口袋中關(guān)鍵的氨基酸殘基進行突變后，琥珀酸的結(jié)合和SUCR1的激活均受到顯著影響，進一步證實了這些殘基在配體識別和受體激活中的關(guān)鍵作用。

 

馬來酸和琥珀酸的結(jié)構(gòu)相似，在SUCR1的結(jié)合口袋中也呈現(xiàn)出相似的結(jié)合模式。而compound 31則展示了不同的結(jié)合特點，其“雙環(huán)”部分使得SUCR1上的一個關(guān)鍵氨基酸殘基發(fā)生偏轉(zhuǎn)，并延伸到一個新的結(jié)合口袋中。這種獨特的結(jié)合模式可能是compound 31相比琥珀酸和馬來酸更能有效激活SUCR1的原因。

 

通過對這些復(fù)合物結(jié)構(gòu)的深入分析，研究團隊揭示了SUCR1的激活機制。在配體與SUCR1結(jié)合后，會引發(fā)一系列構(gòu)象變化，最終使SUCR1與下游的G蛋白偶聯(lián)并觸發(fā)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。這些發(fā)現(xiàn)不僅有助于我們更好地理解SUCR1的生理功能，也為開發(fā)新型靶向SUCR1的藥物提供了重要指導(dǎo)。

 

這項研究得到了國家重大科技專項、國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃、國家自然科學基金、上海市市級科技重大專項等項目的支持，并使用了上海藥物所高峰電鏡中心提供的冷凍電鏡數(shù)據(jù)。未來，隨著對這些機制的進一步深入探索，我們有理由相信，新型靶向SUCR1的藥物將會為相關(guān)疾病的治療帶來新的希望。