重度抑郁癥（MDD）一直困擾著全球大量患者，其治療手段的革新備受期待。近日，北京大學國家藥物依賴研究所的研究者們在《Pharmacological Research》雜志上發(fā)表了一項重要研究，揭示了氯胺酮如何通過調(diào)節(jié)NMDA受體GluN2B亞基酪氨酸位點的磷酸化穩(wěn)態(tài)，實現(xiàn)其快速抗抑郁作用。

 

氯胺酮，一種具有潛力的抗抑郁藥物，能在短時間內(nèi)顯著緩解抑郁癥患者的抑郁癥狀和自殺念頭，且效果可持續(xù)至少一周。先前的研究多集中于其影響神經(jīng)突觸生長、新生等方面，但關(guān)于其快速抗抑郁作用的具體機制一直不明確。

 

此次研究聚焦于NMDA受體（NMDARs）的磷酸化過程，特別是含有2B亞基（NR2B）的NMDAR的磷酸化。研究團隊發(fā)現(xiàn)，NR2B在氯胺酮的快速抗抑郁作用中扮演著核心角色。當主要皮質(zhì)神經(jīng)元中NR2B缺失時，氯胺酮的快速抗抑郁效果也隨之消失，這進一步證實了NR2B的重要性。

 

此外，研究者們還注意到NR2B在成年大鼠腦中的特殊分布，尤其是在突觸外區(qū)。NR2B的表達和活性受到磷酸化和去磷酸化的動態(tài)調(diào)控，其中酪氨酸殘基磷酸化是一個關(guān)鍵步驟。研究指出，Src家族酪氨酸激酶FYN和富紋狀體蛋白酪氨酸磷酸酶STEP 61分別通過磷酸化和去磷酸化過程，影響NR2B與突觸后膜的結(jié)合，進而調(diào)節(jié)NMDARs的功能。

 

通過一系列實驗，研究團隊發(fā)現(xiàn)氯胺酮能夠在短時間內(nèi)調(diào)節(jié)內(nèi)側(cè)前額葉皮層（mPFC）中NR2B的磷酸化穩(wěn)態(tài)，使異常表達的pTyr1472NR2B和STEP 61恢復(fù)正常。這一發(fā)現(xiàn)揭示了氯胺酮快速抗抑郁作用的關(guān)鍵機制，即通過調(diào)節(jié)突觸內(nèi)外NR2B磷酸化的穩(wěn)態(tài)來發(fā)揮作用。

 

該研究的發(fā)現(xiàn)不僅為理解氯胺酮的抗抑郁機制提供了新的視角，也為開發(fā)新型抗抑郁藥物提供了有希望的策略。未來，研究者們將基于NR2B磷酸化動態(tài)調(diào)控的特點，致力于開發(fā)起效快、無成癮性和無擬精神副作用的新型抗抑郁藥物，為抑郁癥患者帶來福音。