近日，天津大學(xué)尉遲之光團隊與英屬哥倫比亞大學(xué)的Filip Van Petegem團隊合作在《Nature Communications》雜志上發(fā)表了一篇題為“Cryo-EM structures of ryanodine receptors and diamide insecticides reveal the mechanisms of selectivIT(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)y and resistance”的研究文章。該研究利用冷凍電鏡技術(shù)解析了來自兩個不同家族的雙酰胺類殺蟲劑與其靶標(biāo)魚尼丁受體（RyR）的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，揭示了其選擇性激活昆蟲受體的分子機制。同時，團隊還解析了帶有常見抗性突變的受體結(jié)構(gòu)，闡明了抗性突變?nèi)绾瓮ㄟ^雙重機制影響殺蟲劑的效能，從而導(dǎo)致抗藥性的產(chǎn)生。
#### 研究背景
魚尼丁受體（RyR）是位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的鈣離子通道，在肌肉的興奮-收縮耦聯(lián)過程中發(fā)揮核心作用。雙酰胺類殺蟲劑是全球銷量最高的殺蟲劑之一，通過選擇性激活昆蟲RyR，導(dǎo)致鈣離子過度釋放，引發(fā)昆蟲肌肉癱瘓并最終致死。然而，昆蟲的抗藥性問題日益嚴重，嚴重影響了農(nóng)作物的產(chǎn)量和質(zhì)量。
#### 研究方法
研究團隊通過設(shè)計昆蟲源嵌合體RyR，利用冷凍電鏡技術(shù)解析了新型鄰氨基甲酸類雙酰胺殺蟲劑四唑蟲酰胺（Tetraniliprole）和鄰苯二甲酰胺類雙酰胺殺蟲劑氟苯蟲酰胺（Flubendiamide）與受體的結(jié)合模式。此外，團隊還解析了帶有I4790M和G4946E兩種常見抗性突變的RyR結(jié)構(gòu)及其與氯蟲苯甲酰胺（Chlorantraniliprole）結(jié)合的復(fù)合物結(jié)構(gòu)。
#### 主要發(fā)現(xiàn)
1. **作用位點和結(jié)合模式**：
- 團隊確認了四唑蟲酰胺和氟苯蟲酰胺作用于同一位點，即通道的跨膜區(qū)的假電壓感受功能域（pseudo-voltage sensor domain）。
- 兩種殺蟲劑以不同的方式結(jié)合，解開了長期存在的作用位點爭議。
- 研究揭示了關(guān)鍵氨基酸殘基和藥效基團在物種選擇性中的作用，進一步闡明了雙酰胺類衍生物的構(gòu)效關(guān)系，為下一代雙酰胺類殺蟲劑的開發(fā)提供了重要理論依據(jù)。
2. **抗性突變的分子機制**：
- 解析了帶有I4790M和G4946E兩種常見抗性突變的RyR結(jié)構(gòu)及其與氯蟲苯甲酰胺結(jié)合的復(fù)合物結(jié)構(gòu)。
- 發(fā)現(xiàn)突變不僅降低了鈣通道的開放效率，使其更穩(wěn)定地保持關(guān)閉狀態(tài)，還通過改變藥物結(jié)合位點結(jié)構(gòu)，降低了殺蟲劑的結(jié)合親和力，從而實現(xiàn)了抗藥性的雙重效應(yīng)。
#### 專家觀點
- **尉遲之光教授**（天津大學(xué)）：“這項研究不僅揭示了雙酰胺類殺蟲劑的作用機制，還詳細闡明了抗性突變的分子機制，為開發(fā)能夠有效控制抗性害蟲的新型綠色殺蟲劑提供了重要線索。”
- **Filip Van Petegem教授**（英屬哥倫比亞大學(xué)）：“冷凍電鏡技術(shù)的發(fā)展為我們提供了前所未有的分辨率，使我們能夠深入理解這些復(fù)雜的分子機制。這對于開發(fā)更有效的殺蟲劑具有重要意義。”
#### 未來展望
這項研究不僅為雙酰胺類殺蟲劑的作用機制提供了詳細的分子基礎(chǔ)，還為抗性害蟲的控制提供了新的思路。未來的研究將進一步探討這些發(fā)現(xiàn)的實際應(yīng)用，開發(fā)出能夠有效控制抗性害蟲的新型綠色殺蟲劑，從而保障農(nóng)作物的產(chǎn)量和質(zhì)量。
### 結(jié)論
通過冷凍電鏡技術(shù)，研究團隊揭示了雙酰胺類殺蟲劑選擇性激活昆蟲RyR的分子機制，并闡明了抗性突變?nèi)绾瓮ㄟ^雙重機制影響殺蟲劑的效能。這些發(fā)現(xiàn)為開發(fā)下一代雙酰胺類殺蟲劑提供了重要的理論依據(jù)，有助于應(yīng)對抗藥性問題，保障農(nóng)作物的產(chǎn)量和質(zhì)量。
