結(jié)外自然殺傷/T細(xì)胞淋巴瘤（ENKTL）是屬于非霍奇金淋巴瘤的一類惡性腫瘤亞型。培門冬酶（PEG-asp）是ENKTL治療的常用藥物，可通過抑制腫瘤細(xì)胞核酸和蛋白的生物合成最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。但ENKTL患者仍表現(xiàn)出較高的耐藥性和治療后的腫瘤復(fù)發(fā)率。此外，在疾病進(jìn)展和預(yù)后監(jiān)測方面，現(xiàn)有的常規(guī)有創(chuàng)方法不能靈敏地檢測出是否有微小腫瘤灶殘留，無法及時跟蹤患者的疾病進(jìn)展和預(yù)后情況。因此，對ENKTL耐藥分子機(jī)制的研究對疾病的治療和延長患者壽命具有重要的意義。

 

  外泌體（sEVs）在體內(nèi)細(xì)胞與微環(huán)境的物質(zhì)交流和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮了極其重要的作用。腫瘤細(xì)胞分泌的sEVs攜帶有特定蛋白質(zhì)，且蛋白質(zhì)的含量在疾病發(fā)展的不同時期也存在動態(tài)變化，因此是用于監(jiān)測和探究腫瘤發(fā)展機(jī)理的潛在生物標(biāo)志物。我們從耐藥ENKTL患者不同疾病進(jìn)展階段以及不同臨床病理分型患者的血清樣本中分離sEVs，并利用定量蛋白質(zhì)譜等方法篩選并鑒定到CD98重鏈(CD98hc)蛋白，發(fā)現(xiàn)其在sEVs中的水平與ENKTL的耐藥、進(jìn)展和復(fù)發(fā)呈正相關(guān)。對其作用分子機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，在面對化療藥物PEG-asp處理時，腫瘤細(xì)胞中USP1-ATF4-CD98hc調(diào)控軸上調(diào)CD98hc蛋白表達(dá)，CD98hc隨sEVs進(jìn)入腫瘤微環(huán)境中并被腫瘤細(xì)胞攝取，進(jìn)而發(fā)揮促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲的能力，并增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對PEG-asp的抵抗能力，最終導(dǎo)致ENKTL疾病的進(jìn)展和耐藥。對小鼠模型聯(lián)合使用USP1抑制劑ML323和sEVs生成抑制劑GW4869能夠增強(qiáng)PEG-asp對腫瘤的殺傷能力，此聯(lián)合用藥方案為臨床耐藥/復(fù)發(fā)患者的治療提供新的靶點(diǎn)和思路。

 

  本研究表明，sEVs中的CD98hc蛋白可作為監(jiān)測淋巴瘤進(jìn)展和耐藥的臨床標(biāo)志物，為靶向腫瘤來源的sEVs和sEVs中的CD98hc蛋白治療ENKTL提供了理論依據(jù)。

 

  ENKTL腫瘤細(xì)胞分泌含有CD98hc的sEVs來增強(qiáng)對PEG-asp藥物抵抗

 

  鄭曉峰、北京大學(xué)第三醫(yī)院血液科景紅梅教授為本文共同通訊(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)作者。北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院已畢業(yè)博士生廖禮銘為本文第一作者。北京大學(xué)第三醫(yī)院血液科楊萍博士、張偉龍博士，以及北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院已畢業(yè)博士生于書玉對本文作出重要貢獻(xiàn)。

 

  本研究得到基金委重點(diǎn)項(xiàng)目基金和蛋白質(zhì)與植物基因研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的資助和支持，并得到北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院公共儀器(http://www.weberwork.com/sell/l_22/)中心和鳳凰工程蛋白質(zhì)平臺的技術(shù)支持。