2025年4月18日，空軍軍醫(yī)大學(xué)附屬西京醫(yī)院胡興斌副教授團隊聯(lián)合華東理工大學(xué)劉琴教授團隊，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊《Cell》上發(fā)表了題為“Red blood cells undergo lytic programmed cell death involving NLRP3”的研究論文。該研究首次揭示了一種紅細胞程序性死亡的新機制，并將其命名為“spectosis”（血影蛋白依賴性死亡），這一發(fā)現(xiàn)不僅更新了我們對紅細胞死亡的傳統(tǒng)認知，也為溶血相關(guān)疾病及炎癥疾病的治療提供了新的視角。

 

傳統(tǒng)觀點認為，補體系統(tǒng)在紅細胞表面形成膜攻擊復(fù)合物（MAC）是導(dǎo)致溶血的主要原因。然而，針對補體系統(tǒng)的抑制療法在臨床應(yīng)用中效果不一，表明可能存在其他溶血機制。胡興斌副教授和劉琴教授的研究團隊通過高精度顯微鏡觀察到，補體激活后紅細胞并非立即破裂，而是經(jīng)歷了一系列有序的形態(tài)變化，包括從圓盤狀到棘狀、球形直至碎片化的過程，這暗示著一種主動調(diào)控的細胞死亡程序的存在。

 

進一步研究發(fā)現(xiàn)，補體誘導(dǎo)的溶血實際上是caspase-8依賴性的程序性死亡過程。研究團隊在紅細胞中發(fā)現(xiàn)了截短型NLRP3蛋白（miniNLRP3），其參與了NLRP3-ASC-caspase-8復(fù)合物的組裝，激活后的caspase-8能夠直接切割β-spectrin，破壞紅細胞膜骨架網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致紅細胞解體。這種新型細胞死亡方式被命名為spectosis。

 

為了驗證β-spectrin的切割是否確實是溶血的關(guān)鍵步驟，研究人員使用腺嘌呤堿基編輯器（ABE）對造血干細胞進行基因編輯，突變β-spectrin的切割位點。結(jié)果表明，突變后的紅細胞在遭受補體攻擊時溶血減少了50%，證明了spectosis的重要性。

 

此外，研究還提出了“補體阻斷+細胞死亡抑制”的聯(lián)合療法策略，以應(yīng)對溶血性疾病如自身免疫性溶血性貧血（AIHA）和陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）。實驗顯示，聯(lián)合使用NLRP3抑制劑MCC950和補體抑制劑能顯著提高抑制溶血的效果，為未來治療溶血相關(guān)疾病開辟了新路徑。

 

這項開創(chuàng)性的研究顛覆了成熟紅細胞無法進行程序性死亡的傳統(tǒng)觀念，強調(diào)了細胞骨架在執(zhí)行死亡信號中的作用，并為溶血及炎癥相關(guān)疾病的治療提供了潛在靶點。隨著基于紅細胞spectosis的藥物篩選平臺的建立，未來有望開發(fā)出更多有效的治療方法。