南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院腎病中心聶靜團(tuán)隊與天津醫(yī)科大學(xué)陳宇鵬團(tuán)隊合作，在《Science Translational Medicine》期刊上發(fā)表了題為“Condensation of cellular prion protein promotes renal fibrosis through the TBK1-IRF3 signaling axis”的研究論文，該文還被選為當(dāng)期封面文章。這項研究揭示了細(xì)胞型朊蛋白（PrPC）在慢性腎?。–KD）中扮演的角色及其促進(jìn)腎臟纖維化的機(jī)制，并提出了新的潛在治療策略。

 

腎臟纖維化是慢性腎病進(jìn)展至終末期腎衰竭的關(guān)鍵步驟，其特征包括細(xì)胞外基質(zhì)異常沉積、腎小管萎縮和間質(zhì)慢性炎癥等。盡管對腎臟纖維化的研究已有很多，但臨床上有效的治療靶點及藥物仍然缺乏。此次研究發(fā)現(xiàn)了PrPC在這一過程中起著關(guān)鍵作用。

 

研究表明，在慢性腎病患者以及相關(guān)的小鼠模型中，腎臟中的PrPC水平顯著升高。特別是在近端腎小管上皮細(xì)胞（PTEC）中，PrPC表達(dá)上調(diào)并通過液-液相分離（LLPS）形成凝聚物，激活TBK1-IRF3信號軸，從而引發(fā)促炎反應(yīng)，導(dǎo)致PTEC和成纖維細(xì)胞的促纖維化轉(zhuǎn)變。此外，PrPC的上調(diào)與TGFβ1-Smad3信號通路有關(guān)。

 

進(jìn)一步實驗顯示，在小鼠模型中特異性敲除腎小管中的PrPC可以減輕由單側(cè)輸尿管梗阻（UUO）或單側(cè)缺血再灌注損傷（UIRI）引起的腎纖維化。使用美國FDA批準(zhǔn)的TBK1抑制劑氨來呫諾（Amlexanox）治療后，無論是預(yù)防還是治療階段，都觀察到了腎纖維化的減緩和腎功能的保護(hù)效果。

 

這些發(fā)現(xiàn)不僅揭示了PrPC在腎纖維化進(jìn)程中的重要作用，也為未來開發(fā)針對慢性腎病的新療法提供了理論依據(jù)。特別是TBK1-IRF3信號軸可能成為CKD治療的一個重要靶點，而Amlexanox作為已有藥物，具有快速轉(zhuǎn)化應(yīng)用的潛力。

 

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院腎病中心聶靜教授和天津醫(yī)科大學(xué)表觀遺傳學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心陳宇鵬教授為本文的共同通訊(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)作者，展示了跨機(jī)構(gòu)合作在探索疾病機(jī)制和尋找潛在治療方法上的重要性。