斯坦福大學醫(yī)學中心病理學和醫(yī)學教授Edgar Engleman醫(yī)學博士及其團隊在一項新的研究中揭示了促紅細胞生成素（EPO）在抑制免疫系統(tǒng)對癌癥的反應方面扮演著關鍵角色。這項發(fā)表于《Science》雜志上的研究成果顯示，通過阻斷EPO活性，可以使原本免疫耐受性高的“冷”腫瘤轉變?yōu)槌錆M抗癌免疫細胞的“熱”腫瘤，并且與現有的免疫療法結合使用時，可以導致大多數小鼠的肝臟腫瘤完全消退。
#### 研究背景與發(fā)現
EPO最初被認識是因為其刺激紅細胞生成的作用，但Engleman團隊的研究表明，在某些類型的癌癥中，EPO及其受體EPOR水平的升高與較差的患者預后相關聯。研究表明，EPO不僅作為一種紅細胞生長因子存在，還在阻礙癌癥免疫反應中發(fā)揮重要作用。具體來說，EPO在“冷”腫瘤中水平較高，這可能是由于這些腫瘤內部缺氧環(huán)境所引起的。缺氧條件下，癌細胞會產生更多的EPO以嘗試增加紅細胞數量來對抗低氧狀態(tài)。
#### 實驗設計與結果
為了驗證這一假設，研究團隊利用基因編輯技術創(chuàng)建了幾種肝癌小鼠模型，并觀察到當腫瘤細胞無法產生EPO時，“冷”腫瘤轉變成了“熱”腫瘤，即富含T細胞的腫瘤。相反地，如果原本能夠抵抗免疫系統(tǒng)的“熱”腫瘤被改造為過量生產EPO，則它們變得更加難以對付。進一步實驗表明，EPO通過與巨噬細胞表面的EPOR結合，使巨噬細胞轉變?yōu)槊庖咭种茽顟B(tài)，從而驅逐殺傷癌癥的T細胞并抑制其活性。
#### 治療潛力
研究團隊還測試了同時阻斷EPO信號傳導路徑和抗PD-1通路的效果，結果顯示，這種方法顯著提高了治療效果。對于攜帶“冷”肝臟腫瘤的小鼠而言，單獨使用抗PD-1治療或對照治療均未能延長生存期超過8周；然而，當同時阻斷EPO/EPOR信號時，部分小鼠存活時間超過了18周。更重要的是，當對缺乏EPOR的小鼠進行抗PD-1治療時，所有小鼠在整個實驗期間都存活了下來。
基于這些發(fā)現，Engleman和他的同事們正在開發(fā)針對人類癌癥中EPO信號傳導的治療方法。雖然非特異性地靶向EPO可能會導致貧血，但這可能是在實現有效癌癥治療過程中可接受的一個副作用。另一種策略是選擇性地阻斷癌癥中巨噬細胞表面上的EPO受體（EPOR）。
Engleman表示：“我仍然對這一發(fā)現感到驚訝。并不是每個腫瘤都會有同樣的反應，但我非常樂觀，這一發(fā)現將帶來強大的新癌癥療法。”此外，Chiu和Engleman已經提交了一篇關于“EPO受體激動劑和拮抗劑”的PCT專利申請（PCT/US2023/063997），旨在保護他們的發(fā)現并推動其臨床應用。
