在一項(xiàng)發(fā)表于《Nature》雜志上的研究中，來自密歇根大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，通過同時(shí)靶向PIKfyve酶和KRAS-MAPK信號(hào)通路，可以有效地消除人類胰腺癌細(xì)胞系及臨床前小鼠模型中的胰腺腫瘤。這一突破性進(jìn)展為胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）——這種最具侵襲性的胰腺癌類型之一——提供了新的治療策略。

 

   研究背景與重要發(fā)現(xiàn)

 

胰腺癌是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一，五年生存率僅為13%左右。其高死亡率主要?dú)w因于缺乏有效的治療方法。胰腺腫瘤內(nèi)部復(fù)雜的細(xì)胞環(huán)境，尤其是其中非惡性細(xì)胞占據(jù)主導(dǎo)地位的情況，使得傳統(tǒng)的治療方法難以奏效。在這項(xiàng)研究中，研究人員關(guān)注到PIKfyve，一種已知在其他癌癥類型中作為溶酶體靶點(diǎn)的酶。

 

論文共同通訊(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)作者Costas Lyssiotis指出，盡管胰腺癌細(xì)胞由于血管功能障礙無法獲得血液來源的營養(yǎng)，但它們能夠開啟不同的代謝過程以求生存，如循環(huán)途徑、使用營養(yǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白以及逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。溶酶體在此過程中扮演了重要角色，因?yàn)樗鼈冐?fù)責(zé)分解和回收(http://www.weberwork.com/buy/)磨損的細(xì)胞器，幫助惡性腫瘤細(xì)胞在不利條件下存活。

 

  PIKfyve的作用機(jī)制

 

通過基因工程小鼠模型實(shí)驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)缺乏PIKfyve的小鼠患胰腺癌的程度顯著低于對(duì)照組。此外，使用PIKfyve抑制劑apilimod和ESK981治療的小鼠顯示出較低的癌癥生長速度。進(jìn)一步研究表明，PIKfyve對(duì)于脂肪酸的回收至關(guān)重要，當(dāng)PIKfyve被抑制時(shí)，胰腺癌細(xì)胞被迫自行制造脂肪，并激活相關(guān)的基因表達(dá)。

 

#### KRAS-MAPK途徑的重要性

 

研究人員還發(fā)現(xiàn)，胰腺腫瘤細(xì)胞通過KRAS-MAPK途徑產(chǎn)生新的脂肪。KRAS作為胰腺癌的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，當(dāng)前正在進(jìn)行針對(duì)降低其活性的新藥臨床試驗(yàn)。然而，單獨(dú)使用KRAS抑制劑的癌細(xì)胞最終會(huì)發(fā)展出耐藥性，這凸顯了聯(lián)合治療策略的重要性。

 

#### 組合療法的效果

 

在多個(gè)先進(jìn)的臨床前模型中，將PIKfyve抑制劑與KRAS抑制劑結(jié)合使用的組合療法完全治愈了胰腺癌小鼠。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)不僅揭示了一種重新編程脂質(zhì)代謝的方法，還極大地提高了KRAS抑制劑的療效，預(yù)示著未來可能成為胰腺癌治療的重要手段。

 

論文共同通訊作者Arul Chinnaiyan強(qiáng)調(diào)，“我們最激動(dòng)人心的發(fā)現(xiàn)是一種新的策略，它能顯著提升已被批準(zhǔn)用于胰腺癌治療藥物的效果。” 這一研究結(jié)果為開發(fā)更有效的胰腺癌治療方法奠定了基礎(chǔ)，并可能對(duì)未來的癌癥治療產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。