大腦作為人體的指揮中心，每天處理著無數(shù)復雜的信息，并根據(jù)環(huán)境變化發(fā)出關鍵指令。為了保證大腦功能的正常運轉(zhuǎn)，各類神經(jīng)元之間的緊密交流與合作至關重要。此外，小膠質(zhì)細胞在其中扮演著“保衛(wèi)者”的角色，負責清理代謝廢物、抵御病菌入侵以及修復受損神經(jīng)等任務。然而，當小膠質(zhì)細胞出現(xiàn)問題時，可能會引發(fā)一種名為成人起病的腦白質(zhì)病伴軸索球樣變和色素膠質(zhì)細胞（ALSP）的罕見疾病。

 

ALSP主要是由CSF1R基因突變導致，少數(shù)情況下與AARS2基因突變有關。該病通常影響40歲左右的人群，表現(xiàn)為運動(http://www.weberwork.com/sell/l_35/)能力、語言能力和記憶力的快速衰退，確診后的平均生存期僅為3到6年。由于缺乏有效的治療方法，醫(yī)學界對于ALSP幾乎束手無策。

 

然而，最新發(fā)表于《科學》雜志上的研究可能為ALSP的治療帶來重大轉(zhuǎn)折。復旦大學上海醫(yī)學院彭勃、饒艷霞團隊聯(lián)合上海市第六人民醫(yī)院曹立團隊共同提出了一種新的策略——通過骨髓移植來替換具有缺陷的小膠質(zhì)細胞，從而阻止ALSP的病情惡化。這項研究不僅在小鼠模型中取得了成功，在人類患者中的初步臨床試驗也顯示了積極的結(jié)果，為這種致命的神經(jīng)系統(tǒng)疾病帶來了新的希望。

 

研究背景與挑戰(zhàn)

ALSP的核心病理特征在于CSF1R基因突變后引起的小膠質(zhì)細胞數(shù)量減少及其功能嚴重紊亂。這些殘留的小膠質(zhì)細胞不僅工作效率低下，還可能釋放毒素分子對其他神經(jīng)細胞造成傷害。由于ALSP極為罕見，之前的研究難以找到合適的動物模型來準確模擬患者的病理狀態(tài)。例如，早期使用的CSF1R基因敲除小鼠無法準確反映人類患者的具體情況。

 

為了解決這個問題，研究人員分析了全球范圍內(nèi)ALSP患者的基因突變數(shù)據(jù)，確定了兩個最常見的CSF1R突變位點（I794T和E633K）。隨后，他們培育出了攜帶相應突變的小鼠模型，成功復制了包括小膠質(zhì)細胞數(shù)量顯著下降在內(nèi)的關鍵病理特征。

 

治療策略與成果

幾年前，彭勃團隊提出了小膠質(zhì)細胞替換策略（Mr BMT），并通過小鼠實驗驗證了其高效性。此方法首先使用藥物清除病變的小膠質(zhì)細胞，然后移植健康的供體骨髓細胞，最終這些骨髓細胞會分化成為正常的小膠質(zhì)細胞，完成替換過程。

 

在最新的ALSP小鼠模型測試中，Mr BMT技術(shù)實現(xiàn)了超過90%的替換效率，治療后的小鼠表現(xiàn)出明顯的神經(jīng)病理改善，運動能力和認知功能得到了顯著恢復。除了Mr BMT外，研究團隊還開發(fā)了基于外周血細胞移植的Mr PB技術(shù)和直接局部小膠質(zhì)細胞精準移植的Mr MT技術(shù)。

 

重要的是，由于ALSP患者自身CSF1R突變削弱了原有小膠質(zhì)細胞的競爭力，使得骨髓移植后無需額外干預即可實現(xiàn)高效替換。這一發(fā)現(xiàn)大大降低了該療法轉(zhuǎn)化應用的難度。

 

臨床研究進展

基于上述積極的動物實驗結(jié)果，研究團隊招募了8名ALSP患者進行了臨床研究。所有參與者均接受了健康供體的骨髓移植，并接受了為期兩年的隨訪觀察。結(jié)果顯示，接受治療的患者小膠質(zhì)細胞代謝活性增加，腦萎縮停止進展，且運動、語言和認知功能趨于穩(wěn)定，部分指標甚至有所恢復?？傮w而言，這些患者在接受治療后的兩年內(nèi)病情沒有進一步惡化，表明Mr BMT策略可能是控制ALSP疾病進展的有效手段。

 

未來，研究團隊將繼續(xù)優(yōu)化治療方案，提高替換效率及長期穩(wěn)定性，并探索該策略在其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的潛在應用價值。這一發(fā)現(xiàn)無疑為那些曾經(jīng)被認為“無藥可治”的疾病提供了新的曙光。