近日，北京大學(xué)第三醫(yī)院腫瘤中心、普通外科付衛(wèi)教授、張志鵬主任醫(yī)師與內(nèi)分泌科孫露露研究員團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂級(jí)期刊《細(xì)胞·代謝》（Cell metabolism）上發(fā)表了一項(xiàng)具有里程碑意義的研究成果。該研究首次系統(tǒng)揭示了C26神經(jīng)酰胺通過(guò)激活EGFR信號(hào)通路促進(jìn)結(jié)直腸癌進(jìn)展的分子機(jī)制，并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)腸道菌群代謝產(chǎn)物——核黃素可通過(guò)抑制神經(jīng)酰胺合成酶CERS3活性來(lái)延緩腫瘤發(fā)展，為開(kāi)發(fā)基于腸道菌群和代謝物的新型治療策略提供了堅(jiān)實(shí)的理論依據(jù)和臨床轉(zhuǎn)化潛力。

 

結(jié)直腸癌治療困境：靶向藥物耐藥與副作用突出

結(jié)直腸癌（Colorectal Cancer, CRC）是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一。盡管靶向治療和免疫治療在過(guò)去十年中取得一定進(jìn)展，但仍有約40%-50%的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者對(duì)EGFR等經(jīng)典靶點(diǎn)抑制劑存在原發(fā)性或獲得性耐藥，且單克隆抗體類(lèi)藥物常伴隨顯著副作用，給患者帶來(lái)額外身心負(fù)擔(dān)。

 

因此，尋找新的可成藥靶點(diǎn)、探索更安全有效的干預(yù)手段成為當(dāng)前研究的重點(diǎn)方向。

 

關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)一：C26神經(jīng)酰胺是促癌“元兇”

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)靶向鞘脂代謝組學(xué)技術(shù)，構(gòu)建了結(jié)直腸癌患者的腫瘤組織、血清及糞便中的鞘脂代謝圖譜，發(fā)現(xiàn)一種名為C26神經(jīng)酰胺（d18:1/26:0）的超長(zhǎng)鏈神經(jīng)酰胺在腫瘤組織和體液中顯著升高，并與腫瘤分期、增殖標(biāo)志物呈正相關(guān)。

 

不同于以往關(guān)于其他神經(jīng)酰胺影響免疫或凋亡的研究，該團(tuán)隊(duì)首次證實(shí)：

 

C26神經(jīng)酰胺可以直接結(jié)合EGFR受體，激活其下游信號(hào)通路（如MAPK和PI3K/AKT），從而顯著促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖；

在多種模型中（包括細(xì)胞系、小鼠模型及患者來(lái)源的類(lèi)器官）均驗(yàn)證了其促癌作用；

負(fù)責(zé)合成C26神經(jīng)酰胺的關(guān)鍵酶CERS3在結(jié)直腸癌組織中表達(dá)和活性顯著升高。

值得注意的是，CERS3此前僅被認(rèn)為在表皮和睪丸中特異性表達(dá)，而本研究首次揭示其在結(jié)直腸癌中的異常高表達(dá)，提示其可能作為潛在特異性靶點(diǎn)用于結(jié)直腸癌治療。

 

關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)二：腸道菌群代謝物核黃素可抑制CERS3活性

為了尋找能夠調(diào)節(jié)CERS3活性的內(nèi)源性因素，研究團(tuán)隊(duì)分析了結(jié)直腸癌患者的糞便宏基因組數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)：

 

擬桿菌屬中的一種細(xì)菌B. cellulosilyticus與C26神經(jīng)酰胺水平及CERS3活性呈負(fù)相關(guān)；

進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明，該菌主要通過(guò)合成核黃素（維生素B2）來(lái)發(fā)揮抑癌作用；

核黃素可直接抑制CERS3的酶活性，從而降低C26神經(jīng)酰胺水平，阻斷EGFR信號(hào)傳導(dǎo)。

這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了腸道菌群通過(guò)代謝產(chǎn)物調(diào)控宿主脂質(zhì)代謝的新機(jī)制，也為“食藥同源”的理念提供了科學(xué)支撐——富含核黃素的食物（如全谷物、綠葉蔬菜、動(dòng)物內(nèi)臟）可能在預(yù)防或輔助治療結(jié)直腸癌方面具有積極作用。

 

關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)三：老藥新用，阿地溴胺可靶向CERS3治療結(jié)直腸癌

基于上述機(jī)制，研究人員從FDA批準(zhǔn)藥物庫(kù)中篩選能靶向CERS3的小分子化合物，最終發(fā)現(xiàn)：

 

阿地溴胺（Aclidinium Bromide），一種已獲批用于慢性阻塞性肺?。–OPD）治療的抗膽堿能藥物，可通過(guò)結(jié)合CERS3的活性口袋，有效抑制其酶活性；

在多個(gè)結(jié)直腸癌模型中，阿地溴胺顯著降低了C26神經(jīng)酰胺水平，抑制EGFR信號(hào)通路，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)；

由于該藥物已在臨床上廣泛應(yīng)用，具備良好的安全性基礎(chǔ)，有望實(shí)現(xiàn)快速臨床轉(zhuǎn)化，成為結(jié)直腸癌治療中的“老藥新用”典范。

研究亮點(diǎn)總結(jié)

科研突破 意義

C26神經(jīng)酰胺是EGFR配體，促癌新機(jī)制 首次揭示特定神經(jīng)酰胺通過(guò)直接激活EGFR驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)展的機(jī)制

CERS3在結(jié)直腸癌中特異性高表達(dá) 提出CERS3作為潛在特異性治療靶點(diǎn)

腸道菌群核黃素抑制CERS3活性 揭示菌群-代謝-宿主互作的新機(jī)制，支持飲食干預(yù)策略

阿地溴胺可靶向CERS3，老藥新用 提供安全、高效的潛在治療方案

未來(lái)展望：從“精準(zhǔn)代謝”到“菌群干預(yù)”，開(kāi)啟結(jié)直腸癌治療新格局

這項(xiàng)研究不僅揭示了結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展中一條全新的代謝-信號(hào)軸（CERS3-C26神經(jīng)酰胺-EGFR），還通過(guò)腸道菌群代謝調(diào)控和老藥新用策略，為開(kāi)發(fā)更安全、更個(gè)性化的治療手段提供了重要思路。

 

隨著人們對(duì)腸道菌群與宿主代謝交互機(jī)制的深入理解，未來(lái)或?qū)⒊霈F(xiàn)更多基于“菌群-代謝-靶點(diǎn)”三位一體的精準(zhǔn)治療模式。此外，核黃素補(bǔ)充、益生菌干預(yù)、以及CERS3靶向藥物的聯(lián)合應(yīng)用，也可能成為結(jié)直腸癌防治的新趨勢(shì)。

 

團(tuán)隊(duì)介紹

本研究由北京大學(xué)第三醫(yī)院獨(dú)立完成，依托胃腸腫瘤醫(yī)-X北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、女性生育力促進(jìn)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等多個(gè)平臺(tái)，體現(xiàn)了多學(xué)科交叉融合的優(yōu)勢(shì)。

 

通訊(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)作者：付衛(wèi)、張志鵬、孫露露

第一作者：曲瑞澤（博士研究生）、張怡（博士后）、曾廣易（博士后）

這項(xiàng)成果不僅代表我國(guó)在腫瘤代謝調(diào)控領(lǐng)域的前沿突破，也為全球結(jié)直腸癌的精準(zhǔn)治療貢獻(xiàn)了中國(guó)智慧與中國(guó)方案。